2022 EHA速递 | 可逆性BTK抑制剂nemtabrutinib治疗CLL/SLL患者的疗效和安全性如何？

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伊布替尼等布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已经彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗。患者对BTKi的耐药性主要通过BTK（C481）或磷脂酰肌醇特异性磷脂酶Cy2（PLCy2）上半胱氨酸结合位点的突变产生。nemtabrutinib（MK-1026：曾用名ARQ-531）是第二代BTKi，是野生型和C481S突变体布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的可逆的双重抑制剂。

来自美国的Jennifer Woyach等研究者团队进行了一项I/II期剂量递增和剂量扩展BELLWAVE-001研究（NCT03162536），探索了nemtabrutinib在血液恶性肿瘤患者中的安全性和临床疗效。nemtabrutinib的初步推荐II期剂量（RP2D）被定为65mg QD。剂量扩展阶段的初步结果（数据截止日期2012年4月7日，中位随访时间为6.18个月）表明，nemtabrutinib（65mg QD）对CLL/SLL患者来说有良好的抗肿瘤疗效和可管理的安全性。在2022 EHA会议上，研究者公布了BELLWAVE-001研究中CLL/SLL患者的最新数据（截至2022年1月25日）。

研究方法

纳入研究患者的主要资格标准包括年龄≥18岁、有症状的CLL/SLL、伴可评估疾病的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）、接受过≥2种既往治疗后出现复发或难治、华氏巨球蛋白血症（WM）伴lgM水平≥2×正常值上限（ULN）。在本研究中，患者被分为9个扩展队列，每个队列纳入10-25例患者。直到患者出现不可耐受的毒性、疾病进展、患者退出研究时，研究停止。主要终点为CLL/SLL患者的客观缓解率（ORR）（根据iwCLL标准），次要终点包括缓解持续时间（DOR）以及安全性和耐受性，探索性终点为无进展生存期（PFS）。研究设计详见图1。

图1

研究结果

74例CLL/SLL患者的中位随访时间为6.5（范围，0.1-35.9）个月，57例接受nemtabrutinib RP2D（65mg QD）治疗的CLL/SLL患者的中位随访时间为7.1个月（范围，0.1-33.9）。治疗情况详见图2。

图2

CLL/SLL患者的中位既往治疗线数为4（范围，1-18），71例（96%）患者既往接受过BTKi治疗，22例（30%）存在del17p，43例（58%）存在IGHV未突变，50例（68%）存在C481S BTK突变（表1）。

表1

在接受RP2D治疗的CLL/SLL患者中，ORR为53%（30/57），2例达到完全缓解（CR），15例达到部分缓解（PR），13例达到淋巴细胞增多的部分缓解（PRL）（表2）。所有CLL/SLL患者的中位缓解持续时间（DOR）不可估计（NE）（范围，13.9个月-NE）（图3）。

表2 

图3

在CLL/SLL患者中，74例（100%）患者均报告了治疗期间出现的不良事件（TEAE）。51例（69%）出现与药物相关的TEAE，其中22例（30%）患者出现≥3级的药物相关TEAE，未报道5级与药物相关的TEAE；9例（12%）出现导致停药的药物相关TEAE，包括心动过缓（n=1）、不适（n=1）、热烧伤（n=1）、血肌酐升高（n=1）、中性粒细胞计数减少（n=1）、血小板计数减少（n=1）、急性肾损伤（n=1）、皮疹（n=1）、红斑疹（n=1）、高血压（n=1）和低血压（n=1）（同一患者可出现一种以上的TEAE）。常见的TEAE（≥20%）包括味觉障碍（36%）、高血压（35%）、外周水肿（34%）、咳嗽（32%）、疲劳（32%）、便秘（31%）、中性粒细胞计数减少（31%）、头晕（30%）、恶心（30%）、发热（30%）、腹泻（28%）、呼吸困难（28%）、关节痛（24%）、血小板计数下降（24%）、上呼吸道感染（23%）、畏寒（22%）、肺炎（22%）、贫血（20%）。5例患者出现5级TEAE，包括疾病进展（n=1）、呼吸衰竭（n=2）、呼吸困难（n=1）和败血症（n=1）。(表3）

表3

研究结论

nemtabrutinib治疗CLL/SLL患者具有良好的抗肿瘤疗效和可管理的安全性。2例患者出现心房颤动（1例≥3级），在经过多线既往治疗和既往应用共价BTKi后进展的患者中观察到疾病缓解。应用剂量≥65mg的nemtabrutinib治疗B细胞恶性肿瘤的研究仍在继续进行。

参考来源：Jennifer Woyach, et al. 2022EHA.Abstract# P682.