芦可替尼对比最佳可用治疗在无脾肿大真性红细胞增多症患者中的疗效和安全性（RESPONSE-2）：一项随机、3b期研究5年随访结果

近日，《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology）发表了一项随机、多中心、开放标签的3b期研究（RESPONSE-2），旨在报告芦可替尼与最佳可用治疗在控制欠佳的无脾肿大的真性红细胞增多症患者中应用的5年随访结果。本文对该研究进行了编译整理，以飨读者。

关键要点

1. 芦可替尼治疗在血液学指标、静脉放血需求、总生存率等方面显示了长期临床益处。

2. 在5年随访期内，芦可替尼组62%的患者在第28周实现了红细胞比容控制，22%的患者在第5年仍可保持这一水平；中位红细胞比容水平维持在45%以下，其中69%的患者不需要进行静脉放血；5年总生存率为96%。

3. 芦可替尼组最常见的3-4级不良事件有高血压（2.4%）、血小板减少症（0.3%）。

研究背景：芦可替尼控制红细胞比容比对照组具有显著优势

真性红细胞增多症是一种骨髓增殖性肿瘤，临床表现包括全身症状（晚期脾肿大等）和血管并发症。研究表明，真性红细胞增多症患者的预期寿命比普通人群短，且在15年的随访期内，死亡率比普通人群高16倍。维持红细胞比容水平低于45%是真性红细胞增多症治疗的关键目标。

RESPONSE-2研究是一项随机、开放标签3b期试验，其研究结果显示，在控制欠佳的无脾肿大的真性红细胞增多症患者中，与最佳可用治疗相比，第28周时，JAK1和JAK2抑制剂芦可替尼在主要终点红细胞比容控制方面具有显著优势。本文报告了该试验随访5年后的次要终点结果。

研究设计:纳入控制欠佳的无脾肿大的真性红细胞增多症患者

研究共纳入来自亚洲、澳大利亚、欧洲和加拿大12个国家的48家医院/诊所的149例患者，按照1:1随机分为2组：芦可替尼组（n=74）和最佳可用治疗组（n=75），治疗结束后进行为期30天的安全性随访（图1）。

01给药方案

芦可替尼组：患者口服芦可替尼，起始剂量为10 mg/次，每日2次。

最佳可用治疗组：羟基脲（38例）、干扰素或聚乙二醇干扰素（9例）、哌泊溴烷（5例）、来那度胺（1例）以及未治疗（22例）。

02患者入组标准

（1）年满18岁；（2）东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态≤2分；（3）没有可触及的脾肿大；（4）对羟基脲不耐受或耐药（根据修订版欧洲白血病网络标准）；（5）以前没有接受过JAK抑制剂治疗，并且放血依赖（红细胞比容水平为40-45%，在筛查前24周内间隔至少4周进行了两次或更多次静脉放血，或红细胞比容水平>10%）。

图1 RESPONSE-2患者5年分布情况

患者基线特征：患者地域分布范围广

患者入组时间为2014年3月25日至2015年2月11日，研究于2020年4月7日（最后一次就诊）完成。中位随访时间为67个月（IQR 65-70）。在研究期内入组患者共分为3组：芦可替尼组（n=74，59例完成260周治疗）；最佳可用治疗组（n=75）；交叉组（n=58，最佳可用治疗组患者在第28周到第80周全部交叉到芦可替尼组）（图2）。

图2 患者的基线特征

研究结果：芦可替尼在红细胞比容控制、静脉放血次数、总生存率等方面优势显著

芦可替尼组在第80周时维持红细胞比容控制的患者比例高于最佳可用治疗组（47% vs 3%，图3A）。芦可替尼组患者Kaplan-Meier估计的红细胞比容控制中位持续时间未达到（从第28周红细胞比容控制开始算起），最佳可用治疗组因为在第80周时患者少，最佳可用治疗组没有报告患者红细胞比容控制的中位持续时间（图3B）。芦可替尼组中位红细胞比容水平在5年随访期内维持在45%以下（图3C）；在随访时，中位红细胞比容为40%（IQR 37-42），相对于基线的中位红细胞比容变化为-3%[IQR （-6）-(-1）]。最佳可用治疗组中位红细胞比容从基线43%（IQR 42-44）持续增加，到第28周达到45%（IQR 43-47）；在随访时相对于基线的中位红细胞比容变化为3%（IQR 0-4）。交叉治疗组在最佳可用治疗组转换到芦可替尼的患者中，转换时的中位红细胞比容为46%（IQR 44-48），转换后开始下降，在随访时达到39%（IQR 36-42），与基线相比中位红细胞比容变化为-7%[IQR （-10）-(-4）]。

图3 5年随访期内的持久红细胞比容控制。（A.随着时间推移，具有持久红细胞比容控制的患者比例。B.红细胞比容控制的持续时间。C.中位红细胞比容水平。）

5年随访期内，芦可替尼组和最佳可用治疗组不需要进行静脉放血患者比例分别为69%和36%。在随访时，芦可替尼组的74例患者在260周内总共需要60次静脉放血，而最佳可用治疗组的75例患者在80周内（即交叉前）需要106次静脉放血，交叉治疗组的58例患者在232周内（交叉后）需要99次静脉放血，即最佳可用治疗组与交叉治疗组静脉放血比率分别比芦可替尼组高约5.7倍和2.4倍。

260周时，芦可替尼组的5年总生存率为96%（95% CI，87-99），最佳可用治疗组为91%（95% CI，80-96）。

在安全性方面，芦可替尼组和最佳可用治疗组最常见的3-4级不良事件为高血压（2.4% vs 5.6%）、血小板减少症（0.3% vs 5.6%）和血小板增多症（0% vs 7.5%）（图4）。在研究期间，无治疗相关死亡发生。

图4 暴露调整的不良事件发生率

研究结论

RESPONSE-2研究5年随访结果显示芦可替尼治疗控制欠佳的无脾肿大的真性红细胞增多症患者的长期疗效和安全性。RESPONSE-2的结果建立在伴有脾肿大的真性红细胞增多症患者的RESPONSE研究的长期结果基础上，支持羟基脲治疗后的真性红细胞增多症患者使用芦可替尼。

参考文献

Passamonti F, Palandri F, Saydam G, et al. Ruxolitinib versus best available therapy in inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): 5-year follow up of a randomized, phase 3b study[J]. Lancet Haematology, 2022:S2352-3026(22)00102-8.

MCC号JAK22062129有效期2023-06-20，资料过期，视同作废。

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