2022 EHA速递 | 阿扎胞苷+quizartinib方案在MDS和伴FLT3/CBL突变MDS/MPN治疗中的安全性与疗效

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约有1%的初治骨髓增生异常综合征（MDS）患者会发生FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变，而在去甲基化药物（HMA）治疗失败时FLT3突变占比高达19%。此外，有10%的骨髓异常增生综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）患者和13%-15%的慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者（主要为增殖型）有Casitas B系淋巴瘤原癌基因（CBL）突变。临床前研究表明CBL突变细胞依赖于FLT3信号传导。Quizartinib是一种二代FLT3酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向抑制FLT3。在某些国家，quizartinib已获批用于FLT3-ITD突变的复发/难治（R/R）急性髓系白血病（AML）。基于此，来自美国的Tareq Abuasab等人开展了一项I/II期研究，旨在探究quizartinib在MDS/MPN中的初步安全性与疗效。该研究入选了2022 EHA壁报展示部分，医脉通整理如下。

研究方法

纳入标准：（1）年龄≥18岁，ECOG评分0-2，器官功能正常；（2）HMA初治MDS或MDS/MPN伴Int-2突变/高IPSS或原始细胞>5%；（3）或HMA治疗无效（4个周期后无缓解或任一治疗周期后进展/复发）的MDS或MDS/MPN；（4）存在CBL外显子8/9或FLT3-ITD/D835突变。

研究包括初始I期剂量递增部分和II期剂量扩展部分。初始I期剂量递增部分：在每个周期第1-28天使用3个剂量水平的quizartinib（30、40和60mg），在每个周期的第1-5天与阿扎胞苷（75mg/m²/天）联合使用。具体给药方案以及剂量扩展部分设计见图1。主要终点为quizartinib的安全性、耐受性和最大耐受剂量（MTD），次要终点为总缓解率、总生存期（OS）、缓解持续时间、无白血病生存期（LFS）和无复发生存期（RFS）。

图1

研究结果

患者基线特征

共有10例患者入组（9例剂量递增，1例剂量扩展）。经IPSS分析，5例患者（50%）为中危-2,5例（50%）为中危-1。7例为CMML，2例为原始细胞过多的MDS，1例为非典型慢性粒细胞白血病（aCML）；8例患者（80%）核型正常，1例（10%）核型复杂，1例（10%）为7号染色体异常；6例患者有FLT3突变，4例有CBL突变（表1）。

表1

安全性分析

无患者早期死亡（4周和8周）。在I期剂量递增部分未观察到剂量限制毒性（DLT）。2例患者（20%）由于血细胞减少在≥第3周期减少quizartinib剂量，3例患者（30%）由于血细胞减少，减少了阿扎胞苷剂量。最常见的1-2级不良事件为便秘（60%）和口腔黏膜炎（30%）；最常见的3级不良事件为血小板减少（30%）和贫血（20%）（表2）。

表2

疗效分析

中位治疗周期为6个周期（范围：1-11个周期），最佳缓解中位周期数为1个周期（范围：1-6个周期）。总缓解率为90%，其中6例骨髓完全缓解（mCR），1例CR，1例血液学改善（HI），1例HI+mCR（表3）。

表3

治疗第28天，67%患者血小板计数恢复至>50×10⁹/L，56%患者血小板计数恢复至>100×10⁹/L。除1例患者外，所有患者第28天中性粒细胞绝对计数（ANC）恢复至1×10⁹/L。第1治疗周期血红蛋白计数、血小板计数、ANC恢复动态见图2。

图2

FLT3-ITD突变清除，CBL突变未清除。中位随访13.2个月（95%CI 4.6-21.7），中位缓解持续时间为6.3个月（范围：1.6-14.3个月），中位OS为17.35个月（95% Cl 6.8-28.3）。OS曲线见图3。有1例患者仍在治疗之中，9例患者停止治疗。停止治疗的原因包括：异基因造血干细胞移植（n=4，40%）、疾病复发（n=1，10%）、疾病进展（n=2，20%）和患者/医生选择（n=2，20%）。

图3

研究结论

初步数据表明，阿扎胞苷联合quizartinib在MDS和FLT3或CBL突变的MDS/MPN的患者治疗中具有可接受的毒性，I期剂量递增未观察到DLT（quizartinib最大剂量为60mg），在第三周期后，20%的患者需要调整quizartinib剂量。此外，该联合方案疗效较好，总缓解率可达90%。但此研究样本数量较少，将来仍需要更大的患者队列进行研究随访，以进一步确认quizartinib的安全性和疗效。

参考来源：

Tareq Abuasab, et al. INITIAL RESULTS OF PHASE I/II STUDY OF AZACITIDINE IN COMBINATION WITH QUIZARTINIB FOR PATIENTS WITH MYELODYSPLASTIC SYNDROME AND MYELODYSPLASTIC/MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASM WITH FLT3 OR CBL MUTATION.2022 EHA. Abstract P754.