病例分享汇 | 丁凯阳教授点评：塞利尼索直击靶点，治疗R/R AITL卓有疗效

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）是一种起源于滤泡辅助T细胞（TFH）的侵袭性外周T细胞淋巴瘤（PTCL），近年来，AITL的发病率在亚洲地区呈现逐渐上升趋势¹。目前，AITL一线化疗效果欠佳，复发率高²，患者预后较差，且已有研究证明AITL预后可能与EB病毒（EBV）息息相关³。因此，临床上迫切需要针对新型潜在靶点的药物，以改善AITL患者的临床结局，为患者带来持续获益。

核输出蛋白1（XPO1）是一种输出受体，负责数百种蛋白质和多种RNA的核质转运，在人类恶性肿瘤中经常过度表达和/或突变，并作为致癌驱动因子发挥作用。因此，抑制XPO1介导的核输出是一种新型且独特的治疗策略⁴。塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），含塞利尼索的治疗方案已获得美国国立癌症综合网络（NCCN）/中国临床肿瘤学会（CSCO）/欧洲肿瘤内科学（ESMO）血液肿瘤指南的重磅推荐用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），为众多血液肿瘤患者带来了有效缓解。值此之际，医脉通特邀安徽省肿瘤医院胡贵茂教授分享塞利尼索治疗AITL的病例体会，中国科学技术大学附属第一医院丁凯阳教授对该病例进行点评！

AITL一例

患者，男，59岁，2020年7月发现颌下包块，进行性增大，伴有发热症状，外院活检病理提示AITL。

患者基线特征

体格检查：双侧颈部、腋窝、腹股沟可触及数枚肿大淋巴结，较大直径约2cm，质软，无压痛，活动度尚可。

实验室检查：血常规：WBC 4.96×10⁹/L、Hb 114 g/L、PLT 312×10⁹/L；LDH 150 IU/L；β2-MG 2.83 mg/L；EBV-DNA 阳性，1.32E+03 copies/ml；HBV-DNA <20 copies /ml；骨髓细胞学、免疫分型、骨髓病理：未见淋巴瘤浸润。

病理检查：（左侧腋窝）淋巴结淋巴细胞增生，以T淋巴细胞增生为主。免疫组化结果（IHC20-16787）：CD3（+），CD5（+），CD20（少数B细胞+），PAX-5（少数B细胞+），PD-1（+10%），CD21（滤泡树突网+），CXCL-13（+），Bcl-2（+/-），Bcl-6（+/-），Ki-67（+30%）。

影像学检查：双侧颌下、颏下、咽旁、颈部、锁骨上、双侧腋窝、左侧胸肌后方、双侧肺门、纵隔、腹盆腔及双侧腹股沟区多发肿大淋巴结伴FDG代谢增高灶；口咽部结节状FDG代谢增高灶；右肺中叶小结节灶，FDG代谢未见增高；肝囊肿；右肾小结石；前列腺钙化灶；脑显像FDG代谢未见明显异常。

临床诊断：AITL IIIB期 年龄调整的国际预后指数（aa-IPI）：2分，中高危组，EBV阳性

一线治疗

2020年11月-2021年2月 依托泊苷联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（ECHOP方案），1个疗程；西达本胺联合ECHOP方案，共5个疗程，中期疗效评估为部分缓解（PR）。

治疗后，双下肢疼痛、低热，影像学显示新发病灶疾病进展（PD）。

二线治疗

2021年3月-2021年4月 PD-1抑制剂联合吉西他滨和奥沙利铂（GemOx）方案，1个疗程，疗效评估为PD。

治疗后，高热、肺部感染合并胸腔积液。

三线治疗

2021年5月-2021年7月 brentuximab vedotin（BV）联合吉西他滨、顺铂和地塞米松（GDP方案），共2个疗程。

治疗后，两肺多发炎症伴双侧胸腔积液、下肢水肿、心衰。

既往方案疗效总结：患者既往经历三线治疗，一线常规化疗后获得短暂PR，随后疾病迅速复发，且后续两线治疗效果不佳，对于此例难治性患者后续治疗选择有限。

四线治疗

塞利尼索（40mg，QW）联合地塞米松方案，共2个疗程，疗效评估达完全代谢缓解（CMR），EBV转阴（见图1）。

影像学评估：双侧颈部、双侧腋窝及双侧腹股沟多发小淋巴结，FDG代谢未见增高，与二线治疗前PET-CT结果比较，病灶体积缩小、活性消失，结合病史考虑：符合淋巴瘤化疗后CMR改变（见图2）。

不良反应及处理：主要为骨髓抑制，偶有乏力，无其他不适，通过对症支持治疗可有效控制；针对患者合并心力衰竭、以及因原发病累及肺部所致的肺部感染、胸腔积液、予以引流、抗感染、改善心功能等对症支持处理。

图1. EBV PCR随时间的变化

图2. 左二：二线治疗前PET-CT；右二：四线治疗后PET-CT

总结

该患者为既往接受过三线治疗，且末线难治的EBV阳性AITL患者。既往使用化疗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、PD-1抑制剂、BV等药物均未能有效控制疾病进展，给予塞利尼索治疗2个疗程后疗效显著，患者获得CR，且EBV转阴，治疗期间不良反应可接受。

胡贵茂教授用药体会

目前临床上用于AITL的一线治疗方案以CHOP或CHOP样方案为首选，缓解率较高，国内数据为50%~70%。尽管患者缓解率高，但其长期生存率较差，5年总生存（OS）率为30%~40%⁵。本例EBV阳性AITL患者一线治疗时采用了1个疗程ECHOP方案和5个疗程西达本胺联合ECHOP方案，中期评估获得PR，但该缓解不具持续性，疾病进展迅速，二线及三线治疗后，疾病依然处于进展状态。考虑到既往暴露于常规化疗、HDACi、PD-1抑制剂和BV等药物均未取得良好疗效，我们将目光投向新型小分子靶点药物，一项基础研究显示，通过抑制XPO1可阻断HBV、HPV等病毒颗粒的核输出，发挥抗病毒作用⁶，作为全球首个获批上市的口服SINE，塞利尼索已被美国食品药品监督局（FDA）批准用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），且有临床研究报道其在PTCL/NK/T淋巴瘤患者中均显示出良好的抗淋巴瘤活性。综合以上各种考量，在四线治疗时给予患者2个疗程塞利尼索联合地塞米松方案，疗效评估达CMR，EBV转阴，且耐受性良好，不良反应可控。此为一次良好的临床实践，期待未来塞利尼索能为更多患者带来生存获益！

丁凯阳教授点评

AITL是一种具有复杂组织学特征和独特生物学特征的PTCL5，患者预后较差，暂无标准治疗方法。研究发现，感染EBV对包括AITL在内的T细胞淋巴瘤（TCL）患者临床结局有负面影响，EBV阳性TCL患者的3年总生存率为43.3%，而EBV阴性TCL患者为68.6%（P=0.01）⁶。因此，对于EBV阳性的AITL患者而言，亟需探索新型治疗靶点，以找到合适的治疗方案，提高治疗缓解率，延长患者持续缓解时间。

塞利尼索作为全球首个获批上市的口服XPO1抑制剂，通过抑制XPO1，促使p53等多种肿瘤抑制蛋白的核聚集和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内c-myc等致癌蛋白mRNA水平，影响包括NF-κB、p53、BCL-2家族在内的多条信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡⁷。在一项纳入11例R/R TCL和NK/T细胞淋巴瘤患者（其中5例为AITL患者）的开放标签、I期临床研究中，筛选合格的患者接受递增剂量口服塞利尼索联合地塞米松、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（DICE）方案治疗，研究结果显示，患者ORR达91%，CR率达82%⁸。综上，塞利尼索在包括AITL患者在内的PTCL患者中具有良好的抗肿瘤活性。

本例AITL患者具有既往3线复发且末线难治、中高危、EBV阳性、伴心衰，以及预后不良等治疗难点，综合患者整体状况和既往用药情况，采用塞利尼索联合地塞米松方案，患者获得了良好的疗效及安全性，2个疗程后疗效评估达CMR，且EBV转阴。由此可见，塞利尼索作为全新机制的药物，在AITL患者体内发挥出了有效的抗病毒及抗淋巴瘤活性，使患者获得有效缓解。希望未来塞利尼索能解决更多亟待满足的临床需求，惠及更多患者！

胡茂贵 教授

安徽省肿瘤医院血液科副主任医师

安徽省抗癌协会血液病转化医学专委会委员兼秘书

安徽省合肥市医学会血液病分会委员

安徽省浆细胞疾病联盟理事

多次参加国内外学术交流并大会发言

国内外期刊发表论文数篇

丁凯阳 教授  

博士、主任医师 、副教授、硕导

中科大附一院西区血液肿瘤科主任

中科大附一院血液科、淋巴瘤/骨髓瘤亚专科主任

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

CSCO抗淋巴瘤联盟委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员

中国老年医学学会血液学分会淋巴瘤委员会委员

安徽省血液学分会候任主委

安徽省医师协会血液学分会常委

安徽省淋巴瘤专科联盟理事长

安徽省抗癌协会血液肿瘤学分会副主任委员

安徽省抗癌协会血液病转化医学专委会主任委员

获省级科技进步二等奖2项，专长：淋巴瘤/骨髓瘤诊治，白血病及出凝血疾病诊治。

以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗二线以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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参考文献：

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[2]. 石筱,等. 实用肿瘤杂志,2021,36（5）:462-467.

[3]. Lee WJ, et al. J Am Acad Dermatol. 2019 Oct;81（4）:989-997.

[4]. Azizian NG, et al. J Hematol Oncol. 2020 Jun 1;13（1）:61.

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