2022 EHA | 傅卫军教授：纵观EHA新进展，探讨达雷妥尤单抗在RRMM患者治疗中的“角色定位”

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤，目前仍无法治愈，其独特的生物学特性使得大多数患者难逃原发耐药或疾病复发的不良结局，高危患者尤甚，亟需全新作用机制的药物以延长患者生存。达雷妥尤单抗（Daratumumab）作为全球首个、国内唯一获批的靶向CD38全人源单克隆抗体，其联合方案已被国内外指南推荐用于MM的全线治疗。欧洲血液学会（EHA）年会于2022年6月9日-12日召开，会议上公布了多项关于达雷妥尤单抗联合方案治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的研究结果，医脉通特别邀请同济大学附属第四人民医院傅卫军教授基于这些研究进展，探讨达雷妥尤单抗在RRMM治疗中的“角色定位”。

医脉通：MM是一种浆细胞异常增生的恶性肿瘤，目前仍不可治愈，大部分患者最终会进展至复发难治阶段。本次EHA会议中关于RRMM的治疗有何重要更新，您是怎么看待目前RRMM治疗格局的？

傅卫军教授：MM目前仍是不可治愈的疾病，延长RRMM患者的生存时间或者无病生存时间是当前治疗的重点。今年的EHA会议关于RRMM的治疗更新内容集中在免疫治疗领域，以及一些以核输出蛋白抑制剂为代表的小分子靶向治疗药物等，这些领域都有不同程度的进展和最新数据更新。免疫治疗领域中，靶向CD38的单克隆抗体达雷妥尤单抗、一些新型的双特异性抗体，以及今年EHA会议上频繁亮相的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗在RRMM领域中也收获颇丰。未来这些药物或治疗模式将不断地被探索，包括它们之间如何联合使用、如何匹配更合适的患者，一定程度上可能会改变当前RRMM的整体治疗模式。

医脉通：今年EHA会议发出了很多中国学者的声音，贵院参与的中国Ⅲ期LEPUS研究，其最新结果以（e）Poster的形式将在会议上进行展示，该研究更新了Dara-Vd在中国RRMM人群中的疗效。您作为这篇文章的第一作者，能否请您详细解读一下这项研究？

傅卫军教授：LEPUS研究是在中国RRMM人群中开展的一项随机、多中心的Ⅲ期研究，旨在评估达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松（Dara-Vd）对比Vd的疗效与安全性¹。本次更新了中位随访25.1个月后的疗效数据。共有211例患者纳入随机分组（Dara-Vd，n=141；Vd，n=70），入组患者的中位年龄为61岁，既往接受过中位2线治疗；79.1%的患者曾接受过硼替佐米治疗，26.5%的患者为来那度胺难治，64.0%的患者为末次治疗难治。

研究结果显示，Dara-Vd组患者的ORR（84.7% vs 66.7%；P=0.00314）、≥VGPR率（71.5% vs 34.9%；P<0.00001）以及≥CR率（40.1% vs 14.3%；P=0.00016）均显著高于对照组，并且Dara-Vd组患者起效更快（中位至首次缓解时间0.79个月 vs 1.23个月），中位缓解持续时间也更长（16.8个月vs 9.0个月）。

表1 可评估人群的最佳确认缓解率

ORR，总缓解率；CR，完全缓解；sCR，严格意义的完全缓解；VGPR，非常好的部分缓解；PR，部分缓解；MR，轻微缓解；SD，疾病稳定；PD，疾病进展。

此外，与Vd组相比，Dara-Vd组显著延长了无进展生存期（中位PFS，14.8个月vs 6.3个月；HR，0.35；95%CI 0.24-0.51；P<0.00001），其PFS获益在各亚组中也得以保持，包括既往接受过硼替佐米治疗的患者（HR，0.36；95%CI，0.25-0.53）、细胞遗传学高危患者（HR，0.41；95%CI，0.23-0.71）和末次治疗难治的患者（HR，0.42；95%CI，0.27-0.65）。LEPUS研究的最新数据将进一步支持Dara-Vd作为中国RRMM患者的新标准治疗方案。

图1 ITT人群的PFS

图2 ITT人群的预先指定的亚组PFS分析

医脉通：如您所述，在最新的Ⅲ期LEPUS研究中达雷妥尤单抗联合方案在包含细胞遗传学高危在内的多个亚组均展现出显著的PFS获益。由于MM常见于老年人，结合我国老龄化愈发严重的现状，MM老年虚弱人群的治疗备受关注，能否请您结合EHA会议上的进展，谈谈MM老年虚弱人群的治疗？

傅卫军教授：由于MM老年虚弱患者的耐受性较差，且先前临床上缺乏高效低毒的治疗药物，所以对这类患者的临床治疗目标只能以改善生活质量为主。随着免疫治疗领域的探索深入，抗CD38单抗等高效低毒药物的出现为这类人群提供了更多的治疗选择，或将打破目前的治疗困局。

今年EHA会议上公布了CANDOR研究的虚弱亚组分析，比较了达雷妥尤单抗联合卡非佐米和地塞米松（Dara-Kd）对比Kd治疗RRMM患者虚弱亚组的疗效和安全性²。接受Dara-Kd治疗的虚弱RRMM患者中位PFS为18.5个月，接受Kd治疗的对照组中位PFS为9.3个月（HR=0.66；95%CI，0.38-1.14）。在整体的安全性方面，两种治疗方案的急性肾功能衰竭和输注反应的发生率均无显著差异。含达雷妥尤单抗治疗方案的研究进展，将促进MM老年虚弱患者治疗目标的转变，保证其生活质量且毒副反应可控的前提下尽可能加深缓解程度，提高缓解率，为这部分人群带来生存获益。

图3 各个亚组的PFS分析

图4 各个亚组的ORR分析

医脉通：髓外病变患者的治疗目前尚无统一共识，对于伴有髓外病变的MM患者，其治疗存在怎样的挑战呢，伴有髓外病变的RRMM是否能从含达雷妥尤单抗方案中获益？

傅卫军教授：髓外病变是MM治疗中的难题，RRMM患者继发髓外病变，尤其是以血行播散为特征的髓外病灶，其不受骨髓微环境的调控，可以播散到皮肤、肝脏、肾脏等其他部位，是这部分患者预后较差的重要原因。基于以往Ludek Pour等人的研究，髓外MM（EMM）患者的生存情况不理想，对比没有髓外病变的MM患者，EMM患者的中位总生存期（OS）显著缩短（38个月 vs 109个月，P<0.001）³。免疫调节剂、单克隆抗体以及CAR-T等治疗手段的不断涌现，一定程度上改善了EMM患者的预后。然而EMM患者的治疗仍然存在较大的未被满足的需求，比如CAR-T治疗EMM患者无论是中位PFS（121天 vs 361天，P=0.001）还是中位OS（248天 vs 1024 天，P=0.005）都较无髓外浸润患者明显更短⁴。

今年EHA会议上公布的一项多中心、前瞻性的II期临床研究，评估了达雷妥尤单抗联合地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷、顺铂（Dara-DCEP）方案在既往接受过硼替佐米为基础的方案治疗、伴有髓外病变的RRMM患者中的疗效⁵。本次公布了24例患者的中期分析结果，患者中位诊断年龄为57岁，79.2%的患者在诊断时即存在EMM，多数患者存在细胞遗传学高危因素：10例t(4;14)，4例del(17p)，6例t(14;16)。患者接受3周期的Dara-DCEP的治疗后进行Dara维持治疗。

图5 研究的纳入标准及分组情况

研究结果显示，共有70.8%的患者完成了3周期的Dara-DCEP治疗，ORR为66.7%，包括3例CR、2例VGPR、11例部分缓解（PR）。3周期治疗后获得≥PR的患者与＜PR患者相比，表现出了显著的PFS获益(6个月vs 2个月，P<0.001)。就有效性而言，达雷妥尤单抗联合化疗方案可能是短期内打破EMM患者治疗困境的有效手段之一。在安全性和耐受性方面，大多数患者在接受治疗的第1周期时环磷酰胺/依托泊苷/顺铂减量30%，最常见的非血液学不良事件是恶心（20.8%）。结合本研究的疗效和安全性结果，Dara-DCEP方案可能在一定程度上改善EMM患者的整体预后。

我相信随着药物可及性不断增加，治疗手段越来越丰富，如何真正改善EMM患者的整体生存是今后值得探索的领域。

医脉通：您对含达雷妥尤单抗方案在RRMM患者中的应用有哪些展望？RRMM未来还有哪些值得探索的研究方向？

傅卫军教授：达雷妥尤单抗作为免疫治疗的重要代表，高效低毒的特性使其与现有药物的组合具有可行性，且通过药物间的协同作用或许能够进一步提高疗效。目前已经开展了诸多达雷妥尤单抗相关的临床试验，仍需明确的是达雷妥尤单抗与哪些药物联合能产生更优的疗效、应用哪些生物标记物能助力最佳治疗方案的选择，比如来那度胺耐药的RRMM患者应用达雷妥尤单抗联合来那度胺、地塞米松（Dara-Rd）能否有更多的临床获益，值得进一步探索。

达雷妥尤单抗与一些在研药物联合也是RRMM未来值得关注的研究方向，期待达雷妥尤单抗与CAR-T、双特异性抗体（Teclistamab）等疗法相结合可以发挥更好的协同作用。此外我们也应该探讨这些方案合适的使用阶段，相较于在多线复发的患者，在首次复发的患者中使用含达雷妥尤单抗的联合方案，整体获益可能会更大。

傅卫军 教授

同济大学附属第四人民医院

上海血液学专委会委员兼秘书

上海医药行业协会血液转化专委会副主委

上海中西医血液学会委员常委

中国医药教育协会骨髓瘤专委会副主委

中华医学会血液学专委会诊断学组委员

亚洲骨髓瘤工作组委员

《中国内科年鉴》副主编，血液学主编

MED-ONC-CN-3018 Approved Date 6/14/2022

参考来源

[1] Weijun Fu, et al. EHA2022. Abstract P895.

[2] Hang Quach, et al. EHA2022. Abstract P907.

[3] Sabina Sevcikova, et al. Extramedullary disease in multiple myeloma–controversies and future directions[J]. Blood Reviews, 2019.

[4] Que Y, et al. Anti-BCMA CAR-T Cell Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Patients With Extramedullary Disease: A Single Center Analysis of Two Clinical Trials[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12:4549-.

[5] Ja Min Byun, et al. EHA2022. Abstract P894.