ASCO大咖评谈 | 黄慧强教授：PD-1/PD-L1单抗在NK/T细胞淋巴瘤中的应用进展

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随着中国临床研究的快速发展，中国在世界肿瘤领域中也发挥着日益重要的作用。在2022年6月3日-6月7日召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授口头报告了GEMSTONE-201研究结果。

GEMSTONE-201研究是一项全国多中心研究，评估了PD-L1单抗舒格利单抗（Sugemalimab，suge）治疗复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的疗效和安全性，是迄今为止报告的评估PD-L1单抗治疗R/R ENKTL的最大的注册研究，该结果引起了国内外同行的关注。医脉通特别邀请黄慧强教授接受采访，解读该研究的结果并谈一谈PD-1/PD-L1单抗在NK/T细胞淋巴瘤中的应用。

医脉通：ENKTL是一种少见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，目前ENKTL的治疗现状如何？还存在哪些未被满足的治疗需求？

黄慧强 教授：NK/T细胞淋巴瘤从整体发病率来看并不常见，但在东南亚地区（包括中国）较为多见，而在西方国家比较少见，另外，相比于中国南方地区，在中国北方地区也相对少见。NK/T细胞淋巴瘤是一种异质性较强的疾病。大部分患者早期原发于鼻腔，部分患者早期原发于肠道、睾丸或皮肤。早期患者的治疗主要为放疗，晚期患者的治疗主要为全身化疗。目前NK/T细胞淋巴瘤复发率仍然偏高，早期患者经过放疗加化疗后，仍有10%-20%的患者最终会复发；单纯化疗后，至少有一半的患者会复发；应用其他新的化疗药物或联合自体造血干细胞移植（ASCT）后，仍有一半以上的患者会复发，所以这是NK/T细胞淋巴瘤治疗中最大的挑战。近年研究发现，NK/T细胞淋巴瘤患者可能受益于新的免疫靶向治疗。因此，未来我们想在免疫靶向治疗方面寻找新的突破。

医脉通：您和团队进行了一项应用PD-L1单抗舒格利单抗治疗R/R ENKTL的多中心、单臂研究（GEMSTONE-201），该研究入选了今年ASCO年会的口头报告，请您谈谈该项研究的主要结果及意义。

黄慧强 教授：suge是一种靶向PD-L1的全长、全人源免疫球蛋白G4（IgG4、s228p）单克隆抗体，除了可以结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，增强T细胞抗肿瘤作用外，同时还保留了抗体依赖性细胞介导的吞噬（ADCP）作用，可诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤。GEMSTONE-201研究是一项全国多中心研究，评估了suge治疗R/R ENKTL的疗效和安全性，是迄今为止报告的评估PD-L1单抗治疗R/R ENKTL的最大的注册研究，因此该结果引起全国同行的关注。

该研究纳入组织学证实为ENKTL且既往标准治疗失败的患者。患者接受1200mg suge，每三周一次。最终80例患者入组并完成治疗。中位随访13.4个月，经过独立放射学审查委员会（IRRC）评估，总缓解率（ORR）达到46.2%，完全缓解（CR）率达到37.2%，疗效较为显著。在疗效持续性方面，缓解持续时间（DOR）达到6个月的患者占90.8%，达到12个月的患者占86%。NK/T细胞淋巴瘤侵袭性较强，如果治疗无效，很快会出现复发。因此从这一角度来看，该结果相当令人满意。在生存方面，1年和2年总生存（OS）率分别为68.6%和54.6%，目前中位OS还未达到。

安全性问题也受到大家的广泛关注，相比于既往PD-1单抗的报道来看，suge的安全性更好。在所有患者中，96%（n=77）的患者发生了“治疗期”不良事件（TEAE）。最常见的TEAE是发热（n=24，30%）和白细胞计数下降（n=24，30%）。31例（39%）患者发生了≥3级TEAE。61例（76%）患者发生了治疗相关AE，大部分（60%）为1/2级。大部分免疫相关AE（irAE）也为1-2级，最常见的irAE是甲状腺功能减退（n=13，16%）。18例（23%）患者发生了SAE；5例（6%）患者发生与suge相关的SAE，这些SAE均已得到解决（1例有后遗症）。没有发生与suge相关的死亡。

因为R/R NK/T细胞淋巴瘤较为少见，该研究结果是我们看到的首个大宗报告，所以受到同道的广泛关注，该研究疗效显著，安全性较好，为未来更多的免疫靶向药物治疗NK/T细胞淋巴瘤的研究奠定了基础。

医脉通：结合既往的NK/T细胞淋巴瘤相关的研究进展，您如何看待PD-1单抗在NK/T细胞淋巴瘤中的应用前景？PD-1单抗联合治疗在NK/T细胞淋巴瘤的治疗中有哪些研究方向可以开拓？

黄慧强 教授：PD-1单抗和PD-L1单抗是同一通路上的两个不同靶点的药物。在PD-1单抗和PD-L1单抗治疗NK/T细胞淋巴瘤方面的探索还不够深入，所以免疫治疗还有很多值得探讨的方向。

国内外有多个PD-1单抗单药治疗R/R NK/T细胞淋巴瘤的相关研究报道，总体来看，ORR约为20%-40%，CR率约为10%-20%。与GEMSTONE-201研究中PD-L1单抗单药的疗效较为相似。但PD-1单抗单药治疗的维持时间不够长，这是一个较为明显的不足。目前多倾向于PD-1联合治疗，国内外部分同道正在进行研究。我们中心首先尝试了应用PD-1单抗联合西达本胺治疗R/R NK/T细胞淋巴瘤患者，ORR约为50%，CR率达到40%以上，疗效较为突出。从安全性、有效性、简便性以及可及性方面来看，这个组合确实不错。还有其他同道应用PD-1单抗联合化疗治疗R/R NK/T细胞淋巴瘤，目前都还处于探索阶段，总体来看疗效有所提高，但也看到一些联合方案的毒性明显增加，尤其是胰腺炎等发生率会增加。所以目前有些方案还不能大力推广，如果经验不够，少数患者会出现较为严重的安全性问题。

PD-1单抗在NK/T细胞淋巴瘤中的应用是我们中心的研究重点，我们发现PD-1单抗联合西达本胺应用于一线治疗也可以提高疗效，同时使化疗的暴露量下降，提高疗效同时，也会提高安全性，值得进行更多探索。但仍有很多问题没有得到解决，需要注意的是应用时一定要密切观察不良反应，及时作出调整。

医脉通：请您谈谈对NK/T细胞淋巴瘤治疗的未来期望，您认为NK/T细胞淋巴瘤患者未来的主要治疗模式是什么？

黄慧强 教授：总体来讲，我们在NK/T细胞淋巴瘤治疗方面的经验积累不如弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤，治疗经验的累积相对较慢。所以目前传统的治疗方法仍然难以被替代。通过免疫靶向治疗提高标准治疗的疗效、降低毒性，是目前在可见的未来一段时间内的努力方向。例如在早期的治疗中加入免疫抑制剂后，使化疗暴露量减少、放疗疗效提高；在晚期的治疗中，在现有的含培门冬酶方案的基础上，联合免疫靶向方案，使复发率下降，或即使出现复发，可以使患者生存期更长或毒性更低。

此外，由于目前免疫靶向治疗在NK/T细胞淋巴瘤中应用的积累还不够，且NK/T细胞淋巴瘤年轻患者较多，治疗目标较高，因此“chemo-free”方案在NK/T细胞淋巴瘤中还不能随意应用。把较为有效的方法结合起来改善疗效和安全性是我们目前努力的方向。

黄慧强 教授

主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心大内科副主任

中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

CSCO甲状腺癌专委会主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委

中国抗癌协会第二届血液病转化医学专业委员会常务委员