首例！系统性红斑狼疮患者因接种疫苗出现危险 | 病例分享

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一般来说，接种疫苗是安全的，获益远远大于风险。然而，即使是健康人接种后也可能出现不良反应，如反应性关节炎、免疫性血小板减少等。本文将介绍迄今首例系统性红斑狼疮（SLE）患者在接种狂犬病疫苗后诊断为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的病例，由广州医科大学附属第六医院（清远市人民医院）风湿免疫科发布于期刊FrontImmunol.（影响因子7.561）。

世界卫生组织（WHO）推荐的狂犬疫苗接种时间表是接触后的“五针法”，即在接触后0、3、7、14和28天各注射一针。特别的是，建议接受免疫抑制治疗（包括抗疟药）的患者第一次注射应给予双倍剂量（该患者采用常规剂量接种）。TTP是一种罕见的疫苗相关不良反应。截至2021年，在疾病预防控制中心（CDC）WONDER数据库查询狂犬病疫苗不良反应数据，发现血小板减少发生率为0.17%，血小板减少性紫癜发生率仅为0.02%。

基本情况

女性患者，49岁，既往已确诊SLE及狼疮肾炎（局灶增生性狼疮肾炎伴肾小球基底膜增厚，III（A+）+V型）。经泼尼松、环磷酰胺、羟氯喹等治疗后病情稳定，并规范使用和调整免疫抑制剂的用量。由于疾病控制稳定，于2018年1月起停用激素，同时给予羟氯喹0.1g bid和甲氨蝶呤10mg qw长期维持治疗。由于病情波动，自2020年5月起，给予吗替麦考酚酯0.25mg bid，羟氯喹0.2g bid，并定期门诊随访。2021年4月1日随访患者时，实验室检查显示血红蛋白（HB）123g/L，血小板（PLT）150×10⁹/L，白细胞4.53×10⁹/L，尿蛋白、尿隐血均阴性，补体C3、C4水平正常，检查结果显示狼疮病情稳定。

再次入院

患者于2021年5月10日开始出现黑便，5月13日再次入院。当时患者未见发热、新发皮疹、口腔溃疡、明显脱发等SLE活动症状，近期血压正常。询问治疗史发现,患者因被猫抓伤左脚于3月28日、4月4日、4月6日和4月12日分别接种狂犬病疫苗，共计4次。

入院检查

体格检查显示：生命体征稳定，贫血，巩膜发黄，上腹部轻度压痛，四肢皮下见出血点、瘀斑，其他未见明显异常。

实验室检查中，血红蛋白46g/L，血小板4×10⁹/L，白细胞3.65×10⁹/L，网织红细胞11.62%，大便隐血（+），尿蛋白（+++），尿潜血（++++），D-二聚体2.99mg/L，凝血功能正常；肌酐39.2mmol/L，谷草转氨酶（AST）58U/L，尿素、白蛋白（ALB）、丙氨酸转氨酶（ALT）均正常；总胆红素43.7mmol/L，间接胆红素30.3mmol/L，直接胆红素13.4mmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）1166U/L；Coombs试验（-）；外周血涂片上可看到破损的红细胞；ANA滴度1：640，狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体阴性；补体C3、C4、抗ds-DNA抗体正常；骨髓涂片显示骨髓增生活跃，未见明显代偿性增生和血小板减少；感染相关检测呈阴性。

诊断

根据上述临床表现和检查，排除其他可能的致病因素，初步诊断为狂犬病疫苗相关血栓性血小板减少性紫癜。患者入院第7天，ADAMTS13活性（ELISA检测）为0.84%，ADAMTS13抑制性抗体阳性，证实了该诊断。

治疗

入院第一天立即给予1.5U红细胞加免疫球蛋白治疗（10g/d，连续3天）。第2天给予红细胞2U，开始大剂量甲泼尼龙（MP）治疗（500mg/d，连续3天，然后200mg/d，连续5天），后甲泼尼龙减为80mg/d,6天后减为40mg。入院第3天给予2U血小板。入院第5天再次给予1.5U红细胞，同时开始血浆置换治疗（共3次，第5天、第7天、第10天；每次约1500ml~2000ml血浆）。入院第11天，患者血红蛋白（77g/L）、血小板（57×10⁹/L）均较治疗前升高，总胆红素（13.9mmol/L）、间接胆红素（7.1mmol/L）、直接胆红素（6.8mmol/L）、LDH（264U/L）均较治疗前降低。入院第14天，血红蛋白上升至88g/L，血小板恢复正常。患者出院时给予甲泼尼龙40mg qd，环孢素75mg bid，并逐渐减少甲泼尼龙剂量（图1）。

图1 患者的治疗及血红蛋白和血小板的变化

在过去一个月的随访中，患者的血小板保持稳定，血红蛋白恢复到123g/L。1个月后，患者的ADAMTS13活性上升至67.14%，ADAMTS13抑制性抗体为阴性。

病例讨论

TTP是一种罕见但危及生命的血栓性微血管病，其特点是微血管病理性溶血性贫血、血小板严重减少和缺血性器官损伤，可导致多个器官功能衰竭。如漏诊或治疗不及时，最终可导致死亡。

ADAMTS13的缺失在TTP的发病机制中起着至关重要的作用。ADAMTS13活性＜10%时可考虑诊断为TTP。根据ADAMTS13缺乏机制，TTP分为先天性和获得性两种。先天性TTP是由于基因引起持续性ADAMTS13缺乏，而获得性TTP可归因于自身抗体。本文病例中，患者的ADAMTS13活性显著下降，自身抗体呈阳性。经治疗后，ADAMTS13活性恢复正常，自身抗体转为阴性，为获得性TTP。

就目前的研究而言，疫苗相关TTP的发病机制尚不清楚。主要的因果判断是没有其他潜在原因，且存在明显的时间相关性。虽然TTP可以继发于SLE，但该病例中的患者发病前门诊相关检查指标提示SLE病情处于稳定阶段。因此，不考虑狼疮引起的TTP。

目前尚无研究评估狂犬病疫苗在SLE患者中的安全性和免疫原性。使用羟氯喹、糖皮质激素等免疫抑制剂可能会削弱人体对疫苗的免疫应答，但总的来说，灭活疫苗对SLE患者似乎是安全的。但鉴于该病例经验，对接种后出现血小板减少症和贫血患者的鉴别诊断应考虑TTP。

专家点评

该论文的通讯作者是广州医科大学附属第六医院（清远市人民医院）风湿免疫科彭翔教授，第一作者为该医院的崔艳铭医生。彭教授所带领的团队扎根临床，致力于免疫性疾病的机制研究，是基层医院医疗与科研齐头发展的优秀代表。医脉通特邀彭教授对该病例报道作点评。

彭翔 教授

主任医师，老年医学科主任、风湿免疫科主任（兼）

中南大学湘雅医学院肾内科博士、瑞典林雪平大学风湿病学博士后、硕士研究生导师

清远市医学会风湿病学分会主任委员

广东省健康管理学会风湿免疫学与康复专业委员会副主任委员

广东省医疗行业协会风湿免疫分会副主任委员

广东省医学教育协会风湿免疫学专业委员会副主任委员

广东省女医师协会风湿免疫分会副主任委员

广东省医学会风湿病学分会常务委员

免疫系统疾病患者疫苗接种的总体原则是谨慎接种，一般情况下，在病情稳定时可以接种灭活疫苗，这是目前的普遍认知。该病例首次对接种狂犬病疫苗导致病情稳定的红斑狼疮患者发生血栓性血小板减少性紫癜进行报道，使用的狂犬疫苗就是一种灭活疫苗。疫苗接种是现有的最行之有效的预防传染性疾病的手段，帮助人类实现了控制和消灭传染性疾病的重大胜利。它的里程碑样意义毋庸置疑，但由于个体差异以及尚不清楚的潜在机制，仍然可能出现各种接种后偶合症。这一病例报道为自身免疫性疾病患者的个体化接种提供参考证据并有助于我们早期判断疫苗的接种反应并给予正确治疗。

参考文献：Cui Y, Wei J, Peng X. Case Report: Rabies Vaccine-Induced Thrombotic Thrombocytopenic Purpura in a Patient With Systemic Lupus Erythematosus[J]. Front Immunol. 2022 Apr 25;13:851316. doi: 10.3389/fimmu.2022.851316. PMID: 35558074; PMCID: PMC9085745.