肉毒杆菌毒素A治疗神经源性逼尿肌过度活动性尿失禁安全有效

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导读

神经源性逼尿肌过度活动性尿失禁（NDOI）患者口服药物治疗的疗效不尽如人意。近日，一项评估肉毒杆菌毒素A治疗NDOI安全性及有效性的研究发表在EUROPEAN UROLOGY上，让我们一起来看看。

背景

NDOI是一种由中枢神经系统病变引起的尿失禁（UI），多发于多发性硬化症或脊髓损伤患者。通常情况下，由于膀胱储尿期间无意识的逼尿肌收缩（IDCs）、膀胱容量低、逼尿肌顺应性差、逼尿肌-括约肌协同困难，NDOI患者膀胱充盈时逼尿肌压力较高。患者采用清洁间歇导尿（CIC）以实现膀胱的定期、完全排空，防止膀胱内尿液残留及膀胱高压，避免尿路感染（UTIs）和上尿路障碍。

研究者报告了两项3期研究的汇总结果，这是使用肉毒杆菌毒素A治疗常规进行CIC的NDOI患者的大型、前瞻性、安慰剂对照研究。

研究方法

研究者开展了两项多中心、随机、平行、3期研究，CONTENT1和CONTENT2，每项研究均包含一个随机双盲对照组（DBPC）。患者随机接受600U或800U肉毒杆菌毒素A（aboBoNT-A）或安慰剂注射治疗。主要研究终点是与基线相比，第6周时患者NDOI每周发作次数的变化。次要研究终点包括对治疗的应答。

研究结果

患者数据

2016年3月至2019年7月，CONTENT1和CONTENT2研究共纳入485例患者（aboBoNT-A 600U，N=162; aboBoNT-A 800U，N=161；安慰剂组，N=162），其中483例患者接受至少1次治疗（图1）。合并后的尿动力学检查（UDS）数据包含447例患者（aboBoNT-A 600U，N=153; aboBoNT-A 800U，N=146；安慰剂组，N=148）。

图1 研究流程图

治疗组间的基线数据基本平衡（表1）。研究纳入的患者，61%为男性，70%的患者因脊髓损伤发生NDOI，30%的患者因MS而发生NDOI，并且48%的患者基线时服用抗胆碱药和/或β3激动剂。患者的膀胱功能受损，包括有效储存尿液的能力、膀胱充盈压力高等表现。

表1 基线数据

有效性

疾病症状改善

患者的电子日志参数、QoL和尿动力学参数数据见表2。基线时，治疗组患者每周NDOI发作次数相似（表1）。第2、6、12周时，与安慰剂相比，aboBoNT-A 600U和800U治疗组患者每周NDOI发作次数显著减少（p＜0.001，图2A）。aboBoNT-A 600U和800U治疗组每周NDOI发作次数减少无统计学差异，NDOI发作次数减少的最小二乘均值分别为-22.7和-23.6（表2和图2A）。第6周时，与安慰剂组相比，两个aboBoNT-A治疗组患者每周NDOI发作减少≥50%、≥75%或100%的比例明显更高（p＜0.001，表2）。aboBoNT-A治疗组约三分之一的患者没有NDOI发作，而安慰剂组仅有3%的患者没有NDOI发作。第2、6、12周时，患者每次CIC排尿的总体积显著改善（p＜0.001，图2B），aboBoNT-A不同剂量组间差异很小。

表2 第6周基于模型的疗效预估表

图2 患者每周NDOI发作次数和CIC每次导尿体积随时间变化

疾病特异性QoL（生活质量）评分

与安慰剂组相比，aboBoNT-A治疗组患者I-QoL（尿失禁生活质量评分）总评分和区域评分较基线显著改善（p＜0.001，图3A和表2）。第6周时，两个aboBoNT-A治疗组超过60%患者的I-QoL总评分≥11分（p＜0.001），而安慰剂组仅有32%（图3B）。

尿动力学

与安慰剂组相比，aboBoNT-A治疗组所有的尿动力学参数均显著改善。aboBoNT-A 800 U治疗组除逼尿肌顺应性外的所有尿动力学参数改善均大于aboBoNT-A 600 U治疗组。

第6周时，与安慰剂组相比，aboBoNT-A治疗组的膀胱最大容量（MMC）和首次逼尿肌无意识收缩体积（V1stIDC）的变化更明显（p＜0.001，表2）。与安慰剂组相比，aboBoNT-A治疗组第6周储尿时无IDCs的患者比例更高且与基线时相比逼尿肌充盈最大压力（MDFP）减少更多（p＜0.001，图3C-D）。同样，与安慰剂组相比，aboBoNT-A治疗组逼尿肌顺应性改善更明显（p＜0.01，表2）。

再治疗

aboBoNT-A 600 U治疗组（47周，95%CI 36-61周）和aboBoNT-A 800 U治疗组（39周，95%CI 34-46周）从首次治疗到再次治疗的中位时间比安慰剂组（22周，95%CI 18-25周）更长。无论aboBoNT-A剂量多少，40%的患者在初次治疗48周后才再次接受治疗。

图3 第6周时I-QoL评分和尿动力学参数

安全性

治疗相关不良事件（TEAEs）汇总于表3。总体而言，患者对aboBoNT-A注射治疗耐受良好，最常见的不良事件为UTI（aboBoNT-A 600 U，14%；aboBoNT-A 800 U，15%；安慰剂组，17%）。2例患者因不良事件停止治疗（与治疗无关）。至第12周时，两治疗组TEAEs发生率类似，且治疗组略高于安慰剂组（表3）。各组均无严重的TEAEs发生。

表3 TEAE汇总

结论

定期进行CIC的NDOI患者中，与安慰剂组相比，aboBoNT-A治疗组患者的膀胱功能和多个尿动力学参数显著改善。aboBoNT-A治疗耐受良好，治疗组不良事件发生率与安慰剂组无差异，且显著改善患者疾病相关QoL评分。对抗胆碱能治疗应答不佳且定期进行CIC的患者，逼尿肌注射aboBoNT-A治疗是安全有效的治疗选择。

参考文献：Michael Kennelly, Francisco Cruz, Sender Herschorn et al. Efficacy and Safety of AbobotulinumtoxinA in Patients with Neurogenic Detrusor Overactivity Incontinence Performing Regular Clean Intermittent Catheterization: Pooled Results from Two Phase 3 Randomized Studies (CONTENT1 and CONTENT2). EUROPEAN UROLOGU. Accepted March 9, 2022.