2022 EHA | 牛挺教授：双特异性抗体治疗RRMM前景可期，联合Dara创造更多可能

本次EHA年会中多项关于双特异性抗体及其与达雷妥尤单抗（Dara）联合应用于MM治疗的最新数据公布，医脉通抢先整理了复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中的大会亮点，并特邀四川大学华西医院血液内科牛挺教授进行精彩解读，大家先睹为快！

Teclistamab治疗RRMM数据更新

【P921】II期MajesTEC-1研究¹：既往未接受过抗BCMA治疗的RRMM患者

Teclistamab使RRMM患者获得深度和持久的缓解

Teclistamab是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3受体的双特异性抗体，能够将CD3 T细胞重新定向到表达BCMA的骨髓瘤细胞，以诱导针对靶细胞的细胞毒作用，从而抑制肿瘤生长。

MajesTEC-1是一项开放标签、多队列、I/II期研究，旨在评估Teclistamab在RRMM患者中的安全性和有效性。入组患者排除既往接受过BCMA靶向治疗的患者。I期试验中，Teclistamab每周一次皮下给药，剂量为1.5 mg/kg，被确定为II期推荐剂量（RP2D）；先前递增剂量为0.06 mg/kg和0.3 mg/kg，递增剂量之间间隔2-4天，需要在首次全剂量给药前2-4天完成。

此次EHA摘要更新数据如下。患者在RP2D下接受Teclistamab治疗，主要终点为总缓解率（ORR），达64%，其中30%的患者获得完全缓解或更好的缓解（≥CR），12个月持续缓解（DOR）率为66%，中位DOR未达到。安全性方面，3-4级不良事件（AEs）包括中性粒细胞减少（57%）、贫血（35%）、血小板减少（21%）、淋巴细胞减少（32%）、感染（35%）和细胞因子释放综合征（CRS；0.6%），未报告因AEs导致的剂量减少，也未报告治疗相关死亡。

6月5日在新英格兰医学杂志上更新了中位随访14.1个月数据²。有效性结果显示，165例患者中有104例缓解（63.0%），其中97例（58.8%）达到非常好的部分缓解或更好的缓解（≥VGPR），65例（39.4%）≥CR（图1A），且随着时间的推移缓解持久且加深（图1B）。至首次缓解的中位时间为1.2个月，至最佳缓解的中位时间为3.8个月。中位缓解时间为18.4个月。44例患者（26.7%）微小残留病（MRD）阴性（阈值为10^-5）；在≥CR 的65例患者中，30例（46%）为MRD阴性。安全性数据：所有165例患者均发生AEs，其中156例患者（94.5%）为3-4级。最常见的AEs为血液学AEs，包括中性粒细胞减少（117例患者[70.9%]）、贫血（86例[52.1%]）和血小板减少（66例[40.0%]）。CRS共119例（72.1%），多发生于递增剂量和第1周期给药后，6例患者（3.6%）在第2周期或之后发生CRS。大多数CRS为1-2级，并可完全消退。

图1  MajesTEC-1研究随访14.1月的缓解率

这两次数据更新提示，Teclistamab在RP2D下的安全性可控，并在既往未接受过抗BCMA靶向治疗的患者中展示了深度和持久缓解，且缓解深度随时间推移而加深。更多的长期随访数据，包括亚组分析和无进展生存期，将进一步呈现。

【S184】MajesTEC-1研究³队列C：既往接受过抗BCMA治疗的RRMM患者

ADC/CAR-T治疗后使用Teclistamab可获得深度缓解，且耐受性良好

MajesTEC-1研究队列C共纳入40例患者，其中100%既往接受过抗BCMA治疗的患者。患者中位年龄63.5岁，既往接受中位治疗线数为6线，34例（85%）三药难治（≥1种PI，≥1种iMID，≥1种抗CD38单抗），14例（35%）五药难治（≥2种PIs，≥2种iMIDs，≥1种抗CD38单抗），34例（85%）对末次治疗难治。29例（72.5%）既往接受过抗体偶联药物（ADC）治疗，15例（37.5%）既往接受过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，4例同时接受两种治疗。中位随访12.5个月时，ORR为52.5%（详见图2），在ADC暴露和CAR-T暴露患者中，ORR分别为55.2%和53.3%，MRD阴性率（10^-5）为17.5%。所有患者中均未检测到抗Teclistamab抗体。且未观察到新的安全性问题，其安全性与未接受过抗BMCA治疗患者相当。

图2 MajesTEC-1研究队列C的缓解率

这些初步结果表明，在ADC或CAR-T治疗后使用Teclistamab连续靶向BCMA，可观察到较高的ORR，且早期缓解随着时间的推移而加深。此外，在接受抗BCMA治疗的患者中观察到了良好的耐受性。

Dara+Teclistamab联合治疗RRMM数据更新

【S188】TRIMM-2多队列研究⁴：Dara+Teclistamab联合方案改善RRMM患者临床疗效

Dara是一种靶向CD38的单克隆抗体，通过直接抗肿瘤和间接免疫调节机制诱导骨髓瘤细胞死亡。TRIMM-2多队列研究的Ib期初步结果显示，Dara与Teclistamab联合疗法具有良好的疗效以及可耐受的安全性，且没有重叠的毒性，支持两者联合治疗RRMM。

研究入组既往接受过≥3线治疗或对蛋白酶体抑制剂与免疫调节剂双重难治，且在90天内未接受过抗CD38治疗的患者。患者入组后接受皮下注射（SC）1800mg Dara（用法用量按获批说明书）和1.5mg/kg（每周一次）或3mg/kg（每2周一次）或3mg/kg（每周一次）Teclistamab给药。纳入患者65例，既往接受中位治疗线数为5线。中位随访8.6个月，常见血液学AE为中性粒细胞减少（49.2%；3/4级为41.5%）、贫血（41.5%；3/4级为27.7%）、血小板减少（32.3%；3/4级为24.6%），1例患者在递增剂量阶段出现ICANS，且在当天经处理后好转，4例患者出现死亡，与Dara和Teclistamab均不相关。最常见的非血液学AE是CRS（67.7%；均为1/2级），没有因CRS出现治疗中止。

在51例可评估疗效的患者中ORR为76.5%，70.6%患者为≥VGPR。在既往接受过抗CD38治疗患者组ORR为73.7%（详见表1），DOR未达到，至首次缓解的中位时间为1个月。Dara与Teclistamab联合给药后，观察到CD38+/CD8+ T细胞和促炎性细胞因子上调，表明此方案在既往暴露于抗CD38的患者中可能具有潜在协同作用。

表1  TRIMM-2研究Teclistamab+Dara各队列的缓解率

Dara+Teclistamab联合方案是一种新型免疫治疗方法，可能会改善既往接受重度治疗RRMM患者的临床疗效。

Talquetamab治疗RRMM数据更新

【S182】MonumenTal-1研究⁵：Talquetamab治疗RRMM可以获得良好的疗效，且安全性可控

G蛋白偶联受体家族C组5成员D (GPRC5D)是一种孤儿受体，其在健康人体组织中表达有限，但在恶性浆细胞中高度表达，是MM免疫治疗的全新理想靶点。Talquetamab是首个靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体，可诱导T细胞活化裂解GPRC5D阳性的MM细胞。

MonumenTal-1研究旨在获得Talquetamab RP2D以及评估R2PD在RRMM患者中的安全性和初步疗效。入组患者分组接受每周405μg/kg (n=30)和每两周800μg/kg (n=44)的Talquetamab SC，采用递增给药方案以减少CRS。405μg/kg和800μg/kg组的患者分别接受了中位数为6/5线的既往治疗，中位随访11.7/4.2个月后，在安全性方面（详见表2），AEs多为1级和2级，3-4级AEs主要是中性粒细胞减少(60%/34.1%)，通常在1周内消退，CRS (3.3%/0%），多见于递增给药期间。两种RP2D均显示出良好的耐受性。ORR在两组分别为70%（21/30）/63.6%（28/44），≥VGPR率分别为56.7%/56.8%，至首次缓解的中位时间分别为0.9/1.2个月。

表2 MonumenTal-1研究不良事件

研究数据还在持续更新中，Talquetamab作为一种新型的治疗方法，对既往接受高强度化疗的RRMM患者显示出了非常良好的治疗前景。

Dara+Talquetamab联合治疗RRMM数据更新

【S183】Ib期多队列TRIMM-2研究⁶：Dara+Talquetamab联合免疫疗法为患者带来更多获益

Ib期多队列TRIMM-2研究的初步临床结果表明，Talquetamab的RP2D为每周400μg/kg或每两周800μg/kg，并支持Dara+Talquetamab联合治疗RRMM，安全性可控，无重叠毒性，疗效良好。

研究纳入既往接受过≥3线治疗或对蛋白酶体抑制剂与免疫调节剂双重耐药，且在90天内未接受过抗CD38治疗的MM患者。患者入组后接受1800mg Dara SC并分别联合每周400μg/kg或每两周800μg/kg Talquetamab给药。

据EHA口头报告数据显示，每周400μg/kg或每两周800μg/kg Talquetamab给药组分别纳入14/44例患者，其中可检测缓解应答分别为14/37例。患者中位年龄分别为68/62岁，既往接受中位治疗线数为6/5线。安全性方面，Talquetamab联合Dara较单药治疗，无新的血液学AEs出现（详见表3），1例患者因2级皮疹停止使用Talquetamab。最常见的非血液学AEs是CRS（71.4%/77.3%，无3/4级）、味觉障碍（71.4%/59.1%，无3/4级）和口干（71.4%/40.9%），1例患者因肺炎死亡停药。

表3 TRIMM-2研究Dara+Talquetamab各队列的血液学不良事件

两种RP2D下ORR分别为71.4%和83.8%，至首次缓解中位时间均为1.0个月（详见表4），未达到中位缓解持续时间。在治疗中还观察到CD38+/CD8+ T细胞和促炎性细胞因子上调，表明此方案在既往暴露于抗CD38的患者中可能具有潜在协同作用。

表4 TRIMM-2研究Dara+Talquetamab各队列的缓解率

现有数据提示，Dara+Talquetamab联合治疗RRMM是安全可行的，并且可以使患者达到良好的缓解。TRIMM-2研究仍在进行中，期待患者得到更多的生存获益。

专家点评

牛挺 教授：MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤。随着新型药物不断问世及广泛应用，MM患者的生存预后得到显著改善，但仍有多数患者可能面临复发/难治，如何改变RRMM患者的不良生存现状，改善患者生存质量，仍是亟需解决的难题。CD38、BCMA和GPRC5D等靶点在恶性浆细胞表面高特异性表达，成为MM的热门治疗靶点。

今年EHA年会上公布的多项RRMM治疗进展，让我们看到了Dara和双特异性抗体应用的广阔前景。MajesTEC-1研究结果显示，无论RRMM患者既往是否接受过抗BCMA治疗，都能够从BCMA/CD3双特异性抗体Teclistamab的治疗中获得深度和持久的缓解。MonumenTal-1研究最新结果提示Talquetamab作为靶向GPRC5D/CD3的新型双特异性抗体药物，对既往经多线治疗的RRMM可能有非常良好的治疗前景。在联合治疗方面，TRIMM-2多队列研究数据显示CD38单抗Dara联合双特异性抗体Teclistamab或Talquetamab的新型免疫疗法均改善了RRMM患者的临床疗效，有望为其带来更多的生存获益。

Dara是国内首个获批上市的CD38单抗药物，目前有多项研究探索其联合治疗方案。在联合药物的选择上除了蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及地塞米松等药物外，还有许多新型药物如双特异性抗体等可供选择。早期临床试验已经显示出非常积极的结果，相信随着研究的深入，将会有更多RRMM患者能够从中获益，甚至达到“治愈”。

牛挺 教授

医学博士，主任医师，教授，博士生（后）导师

四川大学华西医院血液内科主任

美国MD安德森肿瘤中心博士后访问学者

中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长

中国血液病专科联盟副理事长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委

中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委

中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委

中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家

四川省医学会血液学分会候任主任委员

四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任

四川省和四川省卫健委学术技术带头人

MED-DAR-CN-0701 

Approved Date：2022-06-20

参考文献

1.  Martínez-López J, et al. EHA2022. Abstract P921.

2.  Moreau P, et al. N Engl J Med. 2022 Jun 5.

3.  Touzeau C, et al. EHA2022. Abstract S184.

4.  Rodriguez Otero P, et al. EHA2022. Abstract S188.

5.  C. Minnema M, et al. EHA2022. Abstract S182.

6.  WJC van de Donk N, et al. EHA2022. Abstract S183.