金洁教授 | 创新永续，塞利尼索显著提高复发难治性DLBCL患者生存！

淋巴瘤是中国常见的恶性肿瘤之一，2020年中国新发霍奇金淋巴瘤（HL）6829例，死亡2807例；新发非霍奇金淋巴瘤（NHL）92834例，死亡54351例¹。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL中最常见的一个亚类，已成为发病率逐年增长的恶性肿瘤之一²，但一线治疗后，存在部分患者治疗无效或复发的情况，这部分患者是临床医生关注的重点，也是治疗上最需要突破的患者类型。近年来，随着精准诊断、分子分型和靶向药物不断发展，DLBCL的治疗也在不断推进，其中，塞利尼索（希维奥^®）是全球首个获批上市的口服型XPO1选择性核输出抑制剂（SINE），以缓慢可逆的方式，特异性阻抑XPO1，发挥抗肿瘤作用。基于其全新独特的作用机制，塞利尼索治疗方案于2020年6月已被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐用于复发难治性（R/R）DLBCL患者的三线及以上治疗。

医脉通特别邀请了浙江大学医学院附属第一医院金洁教授对DLBCL治疗现状和塞利尼索临床使用情况进行解读。

医脉通：NHL是全球十大恶性肿瘤之一，DLBCL为NHL最常见的亚型，请您谈谈DLBCL的治疗现状和患者生存状况？

金洁教授：DLBCL是临床上最常见的恶性淋巴瘤之一，占所有非霍奇金淋巴瘤的35%~40%。据相关统计，DLBCL已成为发病率逐年增长的恶性肿瘤之一。其发病率随着年龄的增长而增加。

DLBCL常规使用利妥昔单抗免疫治疗联合化疗CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）方案（R-CHOP方案）。R-CHOP方案是DLBCL的一线治疗方案，该方案对DLBCL的治愈率为50%~70%，存在部分患者治疗无效或复发的情况³。目前对于复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL），缺乏标准治疗方案，这部分患者是临床医生关注的重点，也是治疗上最需要突破的患者类型。

医脉通：2021年12月，塞利尼索在中国获批上市，作为全球首个针对肿瘤治疗全新机制的口服型选择性核输出抑制剂（SINE），您认为它对于我国DLBCL的治疗有何优势？

金洁教授：塞利尼索是全球首个针对肿瘤的治疗全新机制口服型SINE。核输出蛋白XPO-1是细胞中关键的核质转运蛋白，负责将蛋白质（包括肿瘤抑制蛋白）运输出细胞核，而肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。XPO1表达异常与人类恶性肿瘤预后较差相关，因此，靶向XPO-1是一种有前景的治疗方法。

塞利尼索通过抑制XPO-1，可促进多种相关抑癌蛋白（TSPs）留在核内并且再激活，从而发挥抗肿瘤作用；此外还可降低胞浆内致癌蛋白水平（包括c-Myc等），并激活糖皮质激素受体（GR）通路，恢复激素敏感性，从而达到抗肿瘤作用。

医脉通：SADAL研究表明，塞利尼索单药治疗使部分R/R DLBCL受试者获得深度持久疗效，请您解读这一研究，谈谈塞利尼索在实际临床中的疗效和安全性。

金洁教授：SADAL研究是塞利尼索治疗R/R DLBCL患者的单臂多中心开放性2b期临床研究，纳入标准为存在既往治疗的原发性或转化型DLBCL、既往2~5线治疗、不适合大剂量化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）的患者。入组的患者基线情况较差，50%是非生发中心型（Non-GCB），41%是既往接受过≥3线治疗的难治/复发患者，72%患者为末线难治，且入组患者的年龄较大，45%的患者≥70岁。经塞利尼索单药治疗后，所有受试者总有效率（ORR）为28%，完全缓解（CR）率为12%。对86例R/R DLBCL受试者的肿瘤大小进行评估，56例（65%）患者经塞利尼索治疗后肿瘤体积缩小，其中33例（38%）患者肿瘤体积缩小＞50%。中位随访11.1个月时，中位缓解持续时间（mDOR）为9.3个月（CR患者：23个月）。中位随访14.7个月时，中位总生存期（mOS）为9.1个月（≥部分缓解[PR]患者：mOS未达到；疾病稳定[SD]患者：mOS为18.3个月）。

既往治疗线数较多的患者仍能获得较好的缓解和生存获益，既往接受过ASCT治疗的患者临床获益最大ORR为42.1%。不良事件多为1~2级，可通过支持治疗或剂量调整有效管理。并且，塞利尼索的疗效不受年龄影响，≥65岁的患者与＜65岁的患者有相似的临床获益；不受肾功能影响，肾功能异常和肾功能正常的患者均有相似的临床获益。

基于SADAL研究，2020年6月22日，塞利尼索经FDA批准用于治疗既往接受过至少2线的复发难治性DLBCL（包括由滤泡性淋巴瘤[FL]转化而来），是唯一FDA批准用于治疗DLBCL和FL转化的DLBCL的口服型SINE。同时，NCCN指南⁴（Version2.2022）推荐塞利尼索用于DLBCL三线和后续治疗（包括移植和CAR-T治疗后疾病进展的患者）。

医脉通：基于您中心的临床使用数据，谈谈塞利尼索的疗效，以及塞利尼索在淋巴瘤中的临床前景。

金洁教授：R/R DLBCL患者往往已经历过各种治疗，所以迫切需要全新机制的药物改善生存。塞利尼索是XPO-1抑制剂，其作用机制与其他药物完全不同，或能取得出其不意的效果。临床上R/R DLBCL患者，包括ASCT或CAR-T治疗后复发的患者，生存结局已经较差，而在使用塞利尼索后，获得了有效的治疗结果，又能继续接受新的治疗。

小结

DLBCL是临床上最常见恶性淋巴瘤之一，也是发病率逐年增长的恶性肿瘤之一。一线治疗方案是R-CHOP方案，治愈率为50%~70%，存在部分患者治疗无效或复发的情况，这部分患者是临床医生关注的重点，也是治疗上的难点，需要全新的治疗方案和药物。塞利尼索作为全新机制的口服型SINE，能使既往治疗线数较多的患者获得较好的缓解，给整个疾病的治疗模式注入新的活力，为R/R DLBCL患者带来新的选择。

专家简介

金洁 教授

医学博士、教授、博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院血液科主任、学科带头人

享受国务院特殊政府津贴、全国卫生系统先进工作者

浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任

浙江省血液病医学临床研究中心主任

国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人

恶性血液疾病研究研究国际科技合作基地主任

浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人

浙江省卫健委重点支撑学科血液学科带头人

中国女医师协会血液学专委会主任委员

抗癌协会血液病专委会前主任委员

CSCO中国抗白血病联盟副主任委员

中华医学会血液学会红细胞疾病学组副组长

中国实验血液学会、医师协会血液学会常务委员

中国医师协会整合血液学会副主任委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常务委员

海峡两岸血液学会、中国健促会常务委员

中华医学会血液学会委员

浙江医学会血液学分会前任主任委员

浙江省医师学会血液学分会会长

在Lancet Oncology、Cell、Leukemia等SCI收录杂志上发表学术论文261篇，以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步1-3等奖9项

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

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参考文献

1. 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 淋巴瘤诊疗指南(2022年版)[J]. 2022.

2. 刘莎, 陶丽菊. 弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展[J]. 右江医学, 2019.

3. 马芙蓉. 弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究进展[J]. 药店周刊,2021(9):187.

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines®） Multiple Myeloma. Version 2.2022.