淋巴瘤专访丨周辉教授：攻“复发”之艰，克“难治”之难，PI3K抑制剂为R/R FL患者带来获益

滤泡性淋巴瘤（FL）是常见的惰性B细胞淋巴瘤，主要表现为多发淋巴结肿大，亦可累及骨髓、外周血、脾脏、咽淋巴环、胃肠道和软组织等，原发结外者少见¹。进展期FL患者易出现复发/难治（R/R），对于R/R FL患者，尤其是多线复发和24个月内疾病进展（POD24）患者，往往预后不良，且尚无标准治疗方案，是目前FL治疗的难点²。

随着小分子靶向药物，例如PI3K抑制剂、EZH2抑制剂、BCL-2抑制剂，以及新型抗CD20单克隆抗体，例如奥妥珠单抗等多种药物的不断问世和众多临床试验的进行，R/R FL的治疗模式正在发生翻天覆地的变化。值此之际，医脉通特邀湖南省肿瘤医院周辉教授分享R/R FL患者的治疗策略，以及新型药物在R/R FL患者中的应用，以飨读者。

能谋善断，为R/R FL患者“谋”治疗，“断”策略

考虑R/R FL患者的治疗策略时，当FL患者疑似复发，建议重复活检以排除组织学转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的可能；当合并以下临床特征时，如：单一部位淋巴结的不一致性快速生长、新发B症状、新增结外病灶、血清乳酸脱氢酶（LDH）显著升高或高钙血症，则可利用PET-CT进行导向活检。

若无上述临床特征且重复活检未见组织学转化，治疗方法与现行指南一致，即在无危及器官功能、淋巴瘤导致的血细胞减少、大肿块和全身症状时，可首选观察随诊。

对于有治疗指征的患者，建议其参加新型疗法临床试验。此外，二线治疗方案的选择取决于多种因素，包括患者的年龄、健康状况和合并症，以及一线治疗后的缓解持续时间、新药和临床试验的可及性³。

百花齐放，新型药物助力R/R FL患者临床获益

目前，关于R/R FL患者的治疗进展主要集中于新药研究，涉及多种作用机制的新药出现和其可及性的不断提高，使患者复发后的结局得以改善，为R/R FL患者带来了更多治疗选择。

抗CD20单克隆抗体

在过去二十年中，利妥昔单抗对FL患者的治疗格局产生了深远影响。利妥昔单抗作为单药治疗有效且耐受性良好，在诱导治疗中联合化疗或将其作为免疫化疗后的维持治疗均改善了患者预后。

奥妥珠单抗是较有前景的新型抗CD20单克隆抗体，在一项针对R/R惰性淋巴瘤患者的II期研究中，奥妥珠单抗在单药治疗（总体缓解率[ORR] 55%）和联合用药（ORR 93%）中均展现了良好的疗效和安全性³。

免疫调节剂

来那度胺可直接作用于淋巴瘤细胞和免疫微环境，发挥多效性作用。临床前数据表明来那度胺增强了抗CD20单克隆抗体的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应，激励研究者探索来那度胺和利妥昔单抗联用的效果。来那度胺和奥妥珠单抗的联用在一项纳入36例经治患者的I/II期研究中被探讨，患者ORR为100%（CR 78%），估计2年无进展生存（PFS）率为61%。

小分子靶向药物

① PI3K抑制剂

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准四个PI3K抑制剂Idelalisib，Copanlisib，Duvelisib和Umbralisib用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、FL及边缘区淋巴瘤（MZL）治疗³。Idelalisib，PI3K δ抑制剂，是首个被FDA批准上市的PI3K抑制剂，从此开启了PI3K δ选择性抑制剂开发的热潮⁴。Idelalisib疗效尚可，研究显示其治疗FL患者ORR为54%3，但耐受性较差，不良反应涉及肝脏、消化道、免疫系统以及血液⁵。Duvelisib是PI3K γ/δ双重抑制剂⁵。Copanlisib是泛PI3K抑制剂，一项纳入104例R/R FL患者的II期研究显示，患者ORR为58.7%，CR率为14%，中位缓解持续时间（mDOR）为370天。Copanlisib由于同时抑制PI3K α亚单位，额外导致高血糖和高血压这两个副作用。

HMPL-689是一种靶向PI3K δ亚基的高选择性口服抑制剂，于2021年9月被纳入中国突破性治疗药物品种。2021年ESMO报道了正在进行中的 HMPL-689 多中心、开放标签Ib期研究结果，90例R/R淋巴瘤患者接受HMPL-689 30mg QD治疗，疗效可评估患者76例，其中22例为FL亚组患者。FL亚组中位随访时间8.3个月（95%CI: 2.0-11.0），患者中位至缓解时间（TTR）为1.8个月，ORR为81.8%，CR率为36.4%，临床获益率（CBR）为90.9%，1年DOR和PFS率分别为59.7%和75.8%。在安全性方面，常见≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为肺炎（13.3%）、中性粒细胞减少（11.1%）和皮疹（5.6%）。肝毒性和肠道毒性轻微，所有患者丙氨酸氨基转移酶（AST）和天门冬氨酸氨基转移酶（ALT）均轻至中度升高(分级1-2级)；腹泻发生率低，3级以上腹泻为2.2%，尚无结肠炎报告；因AE导致的停药率为5.6%。⁶综上，根据HMPL-689 多中心、开放标签Ib期数据，HMPL-689治疗FL患者起效迅速，疗效良好，3级或以上的肝脏和消化道AE发生率较低，耐受性良好，具有可控的安全性。

② BTK抑制剂

伊布替尼是一种小分子BTK抑制剂，可促进细胞凋亡，影响细胞粘附和迁移，且对肿瘤微环境具有多效性作用。一项纳入110例R/R FL患者的II期研究显示，伊布替尼单药治疗FL患者ORR为21%，CR率为11%，耐受性良好。目前，仍需更多随机研究以评估伊布替尼联合治疗FL的获益程度³。

③ BCL-2抑制剂

维奈克拉是一种口服小分子BH3类似物。在一项维奈克拉的Ib期研究中，与维奈克拉单药治疗相比，维奈克拉联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗FL的疗效显著提高，患者ORR为87%³。

其他药物

除以上药物外，具有良好效果可用于治疗复发性疾病的药物还包括表观遗传学药物、免疫检查点抑制剂、抗体-药物偶联药物、双特异性抗体和CAR-T疗法等。

多种药物治疗R/R FL显现出显著的疗效，与此同时，部分药物常具有复杂的独特毒性特征。如何使药物疗效保持高效持续性，如何进一步提升其安全性，全世界研究者都在孜孜不倦地进行各种相关研究，旨在为患者带来持续获益。

周辉教授点评

滤泡性淋巴瘤是一种常见的惰性淋巴瘤，其生物学行为和治疗具有较高的异质性⁷。迄今为止，大部分FL患者仍然不可治愈。虽然一线方案的治疗有效率较高，但多数患者仍出现复发¹。对于R/R FL患者而言，随疾病复发次数增多，治疗有效率明显下降，生存时间显著缩短。随着对疾病的深入了解和各种全新机制药物的问世，突破R/R的困局，攻克治疗无门的艰难已非难事。

新型药物种类繁多，相继登场，为R/R FL患者提供了多种选择。新一代PI3K抑制剂HMPL-689通过优化药物结构，高选择性抑制PI3K δ亚基，使得口服药物后肝脏、胃肠道组织药物浓度相对较低，以此降低了一代PI3K抑制剂所存在的肝脏和消化道毒性。一项正在进行中的Ib期临床研究结果显示HMPL-689用于R/R FL患者疗效良好，ORR为81.8%，CR率为36.4%，CBR高达90.9%，且安全性可控⁶。复发和难治一直是临床上亟待攻克的难题，HMPL-689在临床研究中表现出的良好疗效和安全性无疑为患者带来了希望，也为临床医生提升了信心。期待未来相关从业者勠力同心，期待未来能有更多研究成果发表，为更多患者的持续获益做出贡献！

目前和黄医药在中国多家研究中心开展的“评价HMPL-689治疗复发/难治边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的疗效和安全性的多中心、单臂、开放性II期临床研究”正在进行中（登记号：CTR20210264）。点击“阅读原文”，可以进一步获知关于HMPL-689的II期临床试验的相关信息，供学术参考。

周辉 教授

湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科主任

肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士生导师

湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

湖南省淋巴瘤诊疗中心主任

湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会候任主任委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员

中国医促会肿瘤内科分会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

CSCO抗淋巴瘤联盟委员

CSCO抗白血病联盟委员

中国抗癌协会青年理事会理事

参考文献：

[1] 国家卫生健康委. 淋巴瘤诊诊疗指南（2022版）.2022.04.14.

[2] 林志娟,等.白血病·淋巴瘤. 2022, 31(1) : 16-19.

[3] Cheah CY, et al. Best Pract Res Clin Haematol. 2018 Mar;31(1):41-48.

[4] 郁莉,等. 化学研究与应用,2022,34(2):341-348.

[5] Idelalisib, Duvelisib. label FDA

[6] Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.

[7] 刘佳鑫,等. 中华转移性肿瘤杂志. 2022,05(1):78-82.

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