NEJM综述：19项研究，汇总SGLT2抑制剂的心血管获益

本综述汇总了SGLT2抑制剂心血管结局试验，药物对肾脏和心血管作用机制、以及现有相关临床指南。

心血管结局试验

1.    糖尿病合并动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）患者

（1）EMPA-REG OUTCOME试验——恩格列净

试验是首个关于2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂（恩格列净）心血管结局的大型临床试验，共招募7020名心血管疾病患者。主要终点是主要心血管不良事件（MACE），包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。

试验显示，恩格列净不仅安全性良好，且具有潜在的心血管保护作用。此外，预先指定的次要终点风险均显著降低，包括心血管死亡（降低38%）；因心衰住院（降低35%）和全因死亡风险（降低32%）。

（2）CANVAS项目（CANVAS研究+CANVAS-R研究）——卡格列净

研究旨在共纳入10142名患者，其中2/3患者有心血管疾病病史。主要终点为MACE，试验结果显示主要终点事件显著减少。根据基线糖化血红蛋白水平、是否存在蛋白尿及严重程度、2型糖尿病治疗持续时间以及治疗强度，进行的亚组分析均能观察药物在降低MACE方面的获益。对于预先指定的次要终点，因心衰住院风险降低幅度最大。

（3）CREDENCE试验——卡格列净

试验是首个肾脏结局试验，且包含心血管结局。研究共纳入4401名ASCVD合并蛋白尿性肾脏疾病的2型糖尿病患者。预先指定的心血管终点事件均显著减少，包括主要不良临床事件、因心衰住院、因心衰住院合并心血管死亡。

（4）Declare–TIMI 58试验——达格列净

试验共纳入17160名已确诊ASCVD或有患ASCVD风险的患者，研究对象是所有心血管结局试验中风险最低的研究人群。达格列净不能减少心血管不良事件（主要终点之一），但可降低心血管死亡率或因心衰住院率。在高危患者中，心血管死亡率和全因死亡率显著降低，包括射血分数降低的心衰患者和既往心肌梗死患者。

（5）VERTIS CV试验——艾格列净

试验纳入8246名确诊ASCVD的2型糖尿病患者，并将其随机分配接受艾格列净和安慰剂。未观察到药物对心血管死亡的显著影响。然而，因心衰首次住院的患者显著减少。

（6）McGuire团队荟萃分析

研究对上述的5项SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病患者的安慰剂对照、双盲试验进行荟萃分析。共纳入有46969名2型糖尿病患者，其中31116名患有ASCVD。研究结果显示SGLT2抑制剂可显著降低主要不良心脏事件、心血管死亡和因心衰住院风险。

（7）SOLOIST-WHF试验和SCORED试验——索格列净

索格列净是SGLT1/SGLT2双效抑制剂。SGLT1的部分作用是减缓肠道对葡萄糖的吸收，这一作用可能导致轻度腹泻。索格列净涉及2项在2型糖尿病患者中进行的安慰剂对照试验。

•SOLOIST-WHF试验纳入了1222名近期因失代偿性心衰住院的患者。主要终点为心血管死亡、因心衰住院、因心衰紧急就诊的复合终点，主要终点事件在索格列净组减少。

•SCORED试验共纳入10584名有ASCVD风险的2型糖尿病合并慢性肾病的患者。研究表明，索格列净组患者的主要终点事件（同SOLOIST-WHF试验）显著减少，且心肌梗死和卒中事件总数也减少。

2.    心力衰竭

（1）    DAPA-HF试验——达格列净

试验仅涉及射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF≤40%）患者，纳入的4744名患者中55%未患2型糖尿病。达格列净组的主要终点（心血管死亡、因心衰住院）事件显著减少，其中因心衰住院减少31%。此外，心衰患者的全因死亡率降低、门诊就诊病情恶化减少。2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者的心血管改善情况相似，表明SGLT2抑制剂心血管获益与其降糖特性无关。

（2）    EMPEROR-Reduced试验——恩格列净

试验设计同DAPA-HF试验，但纳入患者的心脏收缩功能障碍更严重。在2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者中均能观察到恩格列净的心脏获益。此外，恩格列净在心衰风险、N-末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平、肾功能和血糖水平改善方面也具有一定的优势。

（3）DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验的荟萃分析

该荟萃分析纳入来自上述2项研究的8474名患者，结果显示主要终点（因心衰住院、心血管死亡）事件在2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者中均显著减少。

（4）SOLOIST-WHF试验——索格列净

试验结果显示索格列净改善了250名合并糖尿病的射血分数保留的心衰（HFpEF）患者的主要结局。

（5）EMPEROR-Preserved试验——恩格列净

研究共纳入5988名射血分数≥40%的心衰患者，既往接受β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂和他汀类药物治疗。研究显示，恩格列净组的主要终点（心血管死亡或因心衰住院）事件减少。此外，在2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者中，恩格列净获益几乎相同。

EMPEROR-Reduced 和EMPEROR-Preserved汇总分析显示恩格列净可使射血分数＜25%-65%的心衰患者获益。

（6）DELIVER试验——达格列净

DELIVER是一项大型关键试验，5月初公布的Top-line结果表明该试验达到了其主要终点，达格列净显著降低了射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）或HFpEF患者的心血管死亡或心力衰竭恶化风险。KCCQ总症状评分的变化是DELIVER试验的次要终点。DELIVER的全部结果将在不久后公布。

3.    肾功能不全患者

（1）    EMPA-REG OUTCOME试验——恩格列净

这是首个显示SGLT2抑制剂使肾功能进展或恶化（使血清肌酐水平翻倍、蛋白尿增加、开始肾脏替代治疗或因肾脏疾病死亡的复合结果）这一终点事件减少的研究。

（2）    EMPEROR-Reduced 试验——恩格列净

试验显示恩格列净可使处于肾功能不全不同时期的患者获益。与安慰剂相比，尽管恩格列净在给药初期导致eGFR下降，但随即其下降速度减缓。同样地，在其他SGLT2抑制剂中也观察到eGFR的短暂下降，但未导致安全问题。

（3）    CANVAS项目

研究结果显示卡格列净与eGFR下降和尿蛋白降低相关。

（4）    CREDENCE试验——卡格列净

这是首个以肾功能为主要终点的大型临床试验。纳入的2型糖尿病患者，其平均eGFR为56.2ml/min/1.73m²，且尿白蛋白肌酐比值升高。研究显示，卡格列净组患者的主要复合肾脏结局改善且蛋白尿减少。

（5）    DECLARE-TIMI 58试验——达格列净

试验旨在评估达格列净对合并早期肾脏疾病的2型糖尿病患者作用。然而，对肾功能不全更严重的患者，达格列净提供的肾脏保护作用与恩格列净和卡格列净相似。

（6）    4项研究的荟萃分析（ EMPA-REG OUTCOME、 CANVAS、CREDENCE和DECLARE–TIMI 58）

荟萃分析显示，SGLT2抑制剂使患者进展为透析、移植或因肾脏疾病死亡的风险显著降低。上述四项试验结果显示的获益与基线eGFR、尿白蛋白肌酐比值、血糖效应无关。上述试验仅涉及HFrEF患者，SGLT2抑制剂带来的复合肾脏结局改善在2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者中相似。

（7）    DAPA-CKD试验

患者基线平均eGFR为43 ml/min/1.73m²，尿白蛋白肌酐比值中位数为949，其中1/3患者无2型糖尿病。结果显示，达格列净组患者的复合肾脏结局改善且全因死亡率降低。同样地，达格列净使2型糖尿病患者或非2型糖尿病患者获益相似，且获益与患者是否存在心血管疾病以及药物降糖作用无关。

作用机制

图1  SGLT2器官保护作用中的心肾联系

实践指南

2022年美国糖尿病学会推荐ASCVD、存在多种心血管危险因素或糖尿病肾病的2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂或两者联合治疗来降低MACE。此外，2021年ESC指南和2022年AHA指南均推荐SGLT2抑制剂用于治疗心衰患者。

FDA已批准恩格列净用于降低全LVEF范围心衰患者心血管死亡和因心衰住院风险，且批准达格列净用于治疗HFrEF患者。此外，卡格列净获批用于降低合并心血管疾病的2型糖尿病患者的MACE发生风险。FDA也已批准达格列净和卡格列净用于降低患者的终末期肾病风险。

结论

SGLT2抑制剂促进了心衰、慢性肾脏病进展或兼具两者的患者管理范式的转变。无论患者是否患有2型糖尿病，SGLT2抑制剂均可在全LVEF范围内改善心衰患者的心血管结局。此外，SGLT2抑制剂还可降低2型糖尿病和慢性肾病患者发展成终末期肾病的风险。

医脉通编译自：Braunwald, E. Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine 2022; 386:2024-2034. DOI: 10.1056/NEJMra2115011.