乙肝新药研究进展汇总（二）——衣壳抑制剂篇 | EASL 2022

医脉通编译整理，未经授权请勿转载。

导读

2022年欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2022）公布了多项慢性乙型肝炎（CHB）新药的最新研究数据，本文将重点介绍衣壳抑制剂的研究进展，包括以下药物：ALG-000184、ZM-H1505R、AB-836和EDP-514。

ALG-000184在CHB受试者中的安全性、药代动力学（PK）和抗病毒活性评估

研究背景和方法：ALG-000184是一种新型泛基因型II类衣壳组装调节剂（CAM）。本篇报道了一项正在进行的三部分、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在评估ALG-000184的安全性、PK和抗病毒活性。在第1部分和第2部分中，ALG-000184单次和多次给药在健康受试者中的耐受性良好。第3部分正在评估未经治CHB受试者（N=10/队列；8例接受ALG-000184：2例接受安慰剂）接受每日剂量ALG-000184或安慰剂×28天。

研究结果：到目前为止，36例受试者在队列1[100 mg；N=10例乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性患者]、队列2（50 mg；N=10例HBeAg阴性患者）和队列4（100 mg；N=10例HBeAg阳性患者）中已完成给药；队列3（10 mg；N=6例HBeAg阴性患者）的入组正在进行中。大多数受试者为男性（56%）、亚洲人（58%），平均年龄为40岁，平均体重指数（BMI）为24.6 kg/m2，基因型为B或D。基线时，各队列的平均HBV DNA为4.4-8.1 log10 IU/ml，大多数受试者（81%）的基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）浓度在正常范围内。

研究药物耐受性良好。有1起不相关（因背痛住院治疗）的严重不良事件（SAE）。未发生导致提前停药的治疗期间出现的不良事件（TEAE）。除3起3级ALT升高外，所有TEAE的严重程度均为1级或2级。这些事件均无症状，发生在给药后，与HBV DNA和RNA的显著变化相关。肝脏合成功能无变化。

在10、50和100 mg剂量水平之间，血浆ALG-001075暴露量与剂量成比例增加，变异性为低至中度，蓄积极小。所有队列的HBV DNA下降幅度相似（约3-4 log10 IU/mL），相似百分比（≥75%）的HBeAg阴性受试者达到HBV DNA低于定量下限（LLOQ；<10 IU/mL）。平均HBV DNA水平较基线的变化见图1。队列1和2中100%的受试者HBV RNA下降至低于LLOQ（10 copies/ml），队列4第28天下降约3.1 log10 copies/ml。

图1  平均HBV DNA水平较基线的变化

研究结论：无论HBeAg状态如何，ALG-000184的所有剂量水平均耐受性良好，表现出可预测的PK，并在未经治CHB受试者中产生相似的显著抗病毒活性。

ZM-H1505R多次递增口服给药在CHB患者中的安全性、耐受性、PK和初步抗病毒活性评估

研究背景和方法：本篇报道了一项双盲、随机、安慰剂对照、剂量递增研究，旨在评估ZM-H1505R在初治CHB患者中的安全性、耐受性、PK和初步抗病毒活性。纳入非肝硬化的初治CHB患者，分为3个队列（各10例患者），并在每个队列内以4:1的比例随机接受50、100或200 mg递增剂量的ZM-H1505R或安慰剂，每日一次（QD），连续28天。

研究结果：共有30例患者完成研究。队列的受试者性别、年龄、基线HBV DNA水平和HBeAg状态非常匹配和平衡。ZM-H1505R在50~200 mg QD口服给药是安全的，耐受性良好，大多数不良事件（AE）为1级或2级，症状为轻到中度。未观察到SAE，也无患者因AE退出研究。50、100或200 mg队列的AE发生率分别为30%、60%和60%。

ZM-H1505R的药代动力学与剂量成正比。ZM-H1505R在给药后2.5-3.5小时达到平均血浆Tmax，末次给药后的平均终末半衰期为11.975-12.999小时。在每日给药8天后达到稳态（第2-7天未采集样本）。不同队列的蓄积率相似（0.941-3.454），蓄积为轻度。

ZM-H1505R 50 mg、100 mg和200 mg治疗28天后，HBV DNA较基线分别平均下降-1.4、-2.3和-2.5 log10 IU/ml，乙肝核心相关抗原（HBcrAg）较基线分别平均下降-0.14、-0.34和-0.33 log10 IU/ml。ZM-H1505R 50 mg和100 mg治疗28天后，HBV pgRNA较基线分别平均下降-0.76和-1.60 log10 IU/ml。大多数患者在随访期间的末次治疗后出现病毒反弹。

研究结论：ZM-H1505R QD口服给药28天是安全的，耐受性良好，可使CHB患者血清中HBV DNA和HBV pgRNA水平大幅下降。基于这些结果，建议在II期试验中对ZM-H1505R进行进一步评估。

AB-836在健康受试者（HS）和CHB受试者中的安全性、耐受性、PK和抗病毒活性评估

研究背景和方法：AB-836001是一项正在进行的3部分研究，评估了AB-836在HS（第1部分和第2部分）和CHB受试者（第3部分）中的安全性、PK和抗病毒活性。本篇列出了第1、2部分和第3部分前2个队列的初步数据。在第1部分中，HS纳入两个包含8例受试者的队列，并在5个交替剂量组（10 mg-175 mg空腹）和第6组（125 mg餐后）中随机接受AB-836或安慰剂（6:2）单次给药。在第2部分中，3个包含10例HS的队列随机接受50 mg、100 mg或150 mg的AB-836或安慰剂（8:2）QD治疗10天。在第3部分中，2个由12例HBV DNA+、HBeAg（+）或（-）CHB受试者组成的队列将随机接受50 mg或100 mg的AB-836或安慰剂（10:2）QD治疗28天。收集所有受试者的PK样本和CHB受试者的抗病毒活性。全程监测安全性和耐受性。

研究结果：HS（N=47）的平均年龄为29岁，平均BMI为24.7 kg/m2，均为男性，57%为白人。CHB受试者（N=10）的平均年龄为44岁，平均BMI为23.5 kg/m2，60%为男性，70%为白人，60%为HBeAg（-），基线时平均HBV DNA为5.2 log10 IU/ml。

初步安全性数据显示AB-836在HS中耐受性良好。未观察到死亡或SAE。1例HS（50 mg QD）在第13天因躁动而停药。除3起AE外，所有AE均为轻度（2级头痛、躁动和支气管炎）；仅1起AE被评估为与AB-836相关（1级皮疹）。在正在进行的第3部分中，未发生AE；1例CHB受试者（100 mg）在单次访视时发生从基线1级至3级的一过性ALT升高，继续给药后消退。HS的临床实验室检查无临床显著异常，任何受试者的心电图（ECG）、生命体征或体格检查均无临床显著异常。

HS中AB-836单次和多次给药的PK与剂量成比例，支持QD给药。50 mg、100 mg和安慰剂组第28天HBV DNA log10较基线的平均（SE）变化分别为-2.4（0.3）、-3.1（0.8）和-0.0（0.19）。

研究结论：AB-836在HS中单次和多次给药，以及在CHB受试者中100 mg QD给药28天通常安全且耐受性良好。在治疗第28天观察到稳健的抗病毒活性。这些结果支持在CHB受试者中进一步评估AB-836单药治疗以及与其他药物联合治疗。

1b期研究显示EDP-514显著降低病毒血症CHB患者的HBV DNA和HBV RNA水平

研究背景和方法：本篇1b期研究报道了EDP-514多次递增剂量在病毒血症CHB患者中的安全性、PK和抗病毒活性。这是一项在目前未接受治疗的非肝硬化、病毒血症、HBeAg（+）或（-）CHB患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究。患者以3:1的比例接受EDP-514多次给药或匹配安慰剂（3个队列中的24例患者：200 mg、400 mg、800 mg QD），持续28天。

研究结果：纳入的25例受试者均为亚洲人，大多数为男性（60%），HBeAg（-）（84%），平均年龄为46岁，基线时平均HBV DNA为5.12 log IU/ml，平均HBV RNA为3.49 log U/ml。

总体而言，9例受试者报告了22起TEAE，除4起中度事件[n=2，安慰剂组（胃肠道疾病和尿路感染）和n=2，200 mg组（贫血和aPTT延长），均不太可能与研究药物相关]外，其余均为轻度。EDP-514组中未观察到3级TEAE或SAE、3/4级临床实验室检查异常、肝功能检查升高或临床相关ECG或生命体征变化。

EDP-514的谷浓度约为paEC50的24倍。第28天时，200 mg、400 mg、800 mg和安慰剂组的平均HBV DNA分别降低2.9、3.3、3.5和0.2 log IU/ml，平均HBV RNA分别降低2.9、2.4、2.0和0.02 log U/ml。在第28天，11例接受EDP-514治疗的受试者检测不到HBV RNA，而安慰剂组则无。7例接受EDP-514治疗的受试者HBV DNA低于LLOQ，而安慰剂组则无。EDP-514组HBV DNA最大降低4.5 log，而安慰剂组为0.5 log，EDP-514组HBV RNA最大降低4.8 log，而安慰剂组为1.9 log。HBeAg、HBcrAg和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平无明显变化。

研究结论：EDP-514在病毒血症CHB患者中治疗28天安全且耐受性良好，线性PK特征支持QD给药，谷浓度约为paEC50的24倍。在第28天观察到显著的抗病毒活性，EDP-514治疗后平均HBV DNA降低高达3.5 log，平均HBV RNA降低高达2.9 log。这些结果支持在CHB患者中进一步评估EDP-514。

此外，EASL 2022还公布了EDP-514多次递增剂量在经核苷（酸）类似物（NUC）治疗获得病毒学抑制的CHB患者中的安全性、PK和抗病毒活性（相关链接：在研乙肝新药：研究进展汇总（一） | EASL 2022）。

参考文献：

1.Yuen MF, Agarwal K, Gane EJ, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of the class II capsid assembly modulator ALG-000184 in subjects with chronic hepatitis B. EASL 2022. Abrasts SAT365.

2.Mai J,  Zhang H, Wu M, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary antiviral activity of the capsid assembly modulator (CAM) ZM-H1505R after multiple escalatiing oral dosed in patients with chronic hepatitis B virus (CHB) Infection. EASL 2022. Abrasts SAT367.

3.Gane EJ, Jucov A, Kolomiichuk L, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and antiviral activity of the 3rd generation capsid inhibitor AB-836 in healthy subjects(HS) and subjects with chronic hepatitis B (CHB). EASL 2022. Abrasts SAT392.

4.Yuen MF, Chuang WL, Peng CY, et al. EDP-514, a potent pangenotypic class II hepatitis B virus core inhibitor, demonstrates significant HBV DNA and HBV RNA reductions in a phase 1b study in viremic, chronic hepatitis B patients. EASL 2022. Abrasts SAT393.