Marek Trněný教授：从研究到临床，探索DLBCL一线治疗的进阶之路

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）一线标准治疗后仍有30%~40%的患者复发或进展，维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）联合R-CHP方案是20年来的首个突破，或可撼动R-CHOP方案一线标准地位。来自欧洲著名的查尔斯大学总医院的Marek Trněný教授回顾DLBCL一线治疗方案的演变，结合研究数据和临床经验，对DLBCL一线治疗的策略进行了探讨，小编将相关内容整理如下，以餐读者。

PART I：Pola临床应用之快问快答

目前，Pola-R-CHP方案在欧洲已获批一线治疗DLBCL患者，Pola-BR在全球60多个国家/地区获批治疗复发或难治性（R/R）DLBCL患者。Marek Trněný教授已有一定的使用经验，简述了Pola应用中大家关心的几个问题。

Pola的使用，您更倾向于DLBCL二线治疗还是一线治疗？

Marek Trněný 教授：就现有经验来看，患者出现复发后预后普遍并不理想，治愈率明显低于一线治疗。所以，我倾向于一线使用Pola，能给患者带来更多获益。

如何对患者进行分层，Pola用于哪些患者能带来更多获益？

Marek Trněný 教授：如果对患者进一步分层，Pola更适合的患者群可能是超过60岁的、IPI分数高的亚型，但是，从患者的角度考虑，Pola-R-CHP方案可以延长患者PFS、降低后续治疗的需求；且Pola-R-CHP与R-CHOP方案安全性相当，没有额外的毒性，所以并不建议进一步分层，我更多倾向于使用Pola联合方案。

Pola能否与其他靶向药物或小分子药物联合？

Marek Trněný 教授：Pola联合其他靶向药物或小分子药物是一个合理的探索方向，如Pola联合双特异性抗体、来那度胺、伊布替尼等，可能实现“无化疗”，满足更多未满足的临床需求，尤其是对于不能耐受完全剂量、高龄或合并相关的一些功能不全的患者，期待未来有更多相关的研究。

PART II：回顾DLBCL一线治疗进阶之路

Pola-R-CHP方案的突破并非一蹴而就，在此之前DLBCL一线治疗经历了漫长的历程，Marek Trněný教授回顾DLBCL一线治疗方案的演变和多方探索，探讨了DLBCL一线治疗的策略。

砥砺前行，成就经典

R-CHOP方案，DLBCL治疗的里程碑

图1 DLBCL的药物治疗的发展历程

回顾DLBCL的药物治疗历程，可分为单药化疗、联合化疗、免疫化疗3个阶段（图1）。20世纪60年代之前，DLBCL是一种罕见治愈的疾病。1997年，利妥昔单抗的上市是DLBCL治疗历程中的一个里程碑，基于利妥昔单抗的R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）将DLBCL的治愈率从传统化疗时代的30%~40%提升至50%～60%，R-CHOP方案成为了DLBCL一线治疗的标准方案，且至今仍难以撼动。

需求未尽，步履不停

基于R-CHOP方案，R-CHOP+X的探索

为了在R-CHOP基础上进一步提高DLBCL治愈率，“R-CHOP+X”成为主要探索的方向之一，即基于R-CHOP化疗方案、联合一个新型靶向药物（X）。Marek Trněný教授介绍，多年来，全球开展了多项R-CHOP+X相关研究，超过了13000多例患者参加了各种随机试验，而最终获益均未超越R-CHOP21（图2）。

图2 R-CHOP+X方案的探索

追因溯源，孜孜求索

基于淋巴瘤细胞分子生物学的探索

DLBCL具有高度的临床和遗传学异质性，不同亚型的DLBCL具有不同的发病机制、表观遗传和临床特征，表现出不同的预后。结合基因分型，选择合适的治疗方案，或可为患者带来更多获益。Marek Trněný教授介绍了DLBCL分型的发展：

2002年，Alizadeh教授等人根据细胞起源（COO）的不同将DLBCL分为3类，即生发中心B细胞样型（GCB）、活化B细胞样型（ABC）和第3型（Unclassfied），其中GCB和ABC两种分子亚型大约占DLBCL的80%。这种分类有助于了解DLBCL患者对靶向治疗的不同反应，但并不能完全解释不同患者化疗或靶向治疗结果的差异。

2018年，Schmitz教授等人提出了GenClass算法，基于基因表达特征，将DLBCL分为4种基因亚型，即MCD型（为MYD88^L265P和CD79B突变；主要是ABC）、BN2型（BCL-6融合和NOTCH2突变；ABC和GCB均有）、N1型（NOTCH1突变；主要是ABC）以及EZB型（EZH2突变和BCL-2易位；主要是GCB）。该分型覆盖46.6%的DLBCL患者。BN2和EZB亚型多为GCB型，预后较好；MCD和N1亚型多为ABC型，预后较差。

2020年，Wright教授等人综合前人研究成果，创建了LymphGen算法，进一步将DLBCL分为MCD、N1、A53、BN2、ST2、EZB（MYC+）、EZB（MYC-）7种亚型（图3），该分型覆盖63.1%的DLBCL患者。

DLBCL分型可以更好地指导临床治疗方案的选择，Marek Trněný教授总结了基于LymphGen基因分型靶向药物的选择策略（图1）。

图3 LymphGen算法将DLBCL分为7种亚型

基于淋巴瘤细胞分子生物学，研究者们进行了很多重要的研究，如ROBUST研究是一项针对ABC亚型DLBCL患者的III期研究，对比R-CHOP+来那度胺(R²-CHOP)和R-CHOP+安慰剂方案；PHOENIX研究是一项针对初治Non-GCB亚型DLBCL患者的III期研究，对比R-CHOP+伊布替尼和R-CHOP+安慰剂方案；但两个研究结果均未取得总体人群的显著获益。

除III期研究外，还有一些II期研究的探索。Marek Trněný教授的中心开展的一项1b/Ⅱ期CAVALLI研究，评估R-CHOP+维奈托克在DLBCL患者（包括Bcl-2亚群）中的疗效和安全性，并与III期GOYA（R-CHOP+奥妥珠单抗）调整后的数据进行比较。结果显示，在总体人群、Bcl-2+IHC、Bcl-2-IHC、DEL患者中，2年无进展生存期（PFS）分别为80% vs 67%（HR 0.61）、78% vs 62%（HR 0.55）、83% vs 75%（HR 0.77）和72% vs 61%（HR 0.77），虽然在总体人群和Bcl-2+ IHC患者中有改善的趋势，但R-CHOP+维奈托克方案有明显的毒性，3/4级血液学不良事件的发生率较高（86%），Marek Trněný教授认为维奈托克可能不能进行III期的前瞻性试验。

此外，研究者还尝试了靶向药物的组合，Smart Start研究是一项针对初治non-GCB DLBCL患者的II期研究，采用RLI方案（利妥昔单抗、来那度胺和依布替尼），治疗2个周期后，部分缓解（PR）率达到50%，完全缓解（CR）率达36%；1年PFS、总生存期（OS）分别为92.5%、96.5%，展现出了良好的疗效，值得进一步的探索。

来自中国的一项II期研究（NCT04025593）进行了基于基因分型的探索（图4），根据患者MCD、BN2、N1、EZB、TP53等不同基因亚型联合不同靶向药物（R-CHOP-X）治疗，结果显示，在不同DLBCL患者均疗效显著。

图4 II期研究NCT04025593方案设计

针对所有的患者来说，R-CHOP-X组在CR率方面具有显著获益（87% vs 66%,P=0.003）；在不同亚型中，具有不同程度的获益（图5）。

图5 NCT04025593研究不同人群中的获益

Marek Trněný教授指出R-CHOP-X方案在PFS、OS均有更多的获益，中位随访16.1个月，R-CHOP-X组的1年PFS率、OS率分为93%、96%；R-CHOP分别为73%、85%。对于不同基因分型的初治DLBCL患者，尝试不同的“X”联合R-CHOP治疗或许能带来更多获益。但是，到目前为止，针对DLBCL分型的靶向疗法，均未获批作为DLBCL一线治疗的方案。

柳暗花明，实现突破

Pola-R-CHP方案数据优异，或可建立DLBCL一线治疗新标准

除基于淋巴瘤细胞分子生物学的探索，Marek Trněný教授还谈到了淋巴瘤细胞分子生物学“AGNOSTIC”的疗法，这其实是靶向免疫系统或微环境的治疗方案，包括抗体药物偶联物（ADC）、抗CD19单抗、CAR-T疗法等。并表示Pola作为“R-CHOP+X”中的“X”，研究数据突出，或可成为DLBCL一线治疗新标准。

Pola是一种靶向CD79b的ADC，基于Ib/II期的GO29365研究结果，已获批Pola联合苯达莫司汀、利妥昔单抗方案（Pola-BR）治疗R/R DLBCL。Marek Trněný教授强调Pola-BR在PFS、OS上均有显著改善，除此之外还要注意CD79b表达（H评分）不影响Pola的疗效（图6）。

图6 CD79b表达与PFS情况

Marek Trněný教授介绍，POLARIX研究是一项针对初治DLBCL患者的全球多中心III期临床研究，试验组采用的是改良的R-CHOP方案——Pola-R-CHP方案（即Pola替代长春新碱）。结果显示，相比R-CHOP方案，Pola-R-CHP方案显著改善患者生存，患者疾病进展、复发和死亡的相对风险降低了27%（HR 0.73；95%CI：0.57-0.95；P<0.02）（图7）。

图7 Pola-R-CHP vs R-CHOP：2年PFS率

他们进行了两年的随访，两年无事件生存（EFS）率分别为75.6%和69.4%（HR 0.75；95%CI：0.58-0.96；P=0.02），Pola-R-CHP组发生事件的相对风险低于R-CHOP组（图8）。

图8 Pola-R-CHP vs R-CHOP：2年EFS率

两组的最佳总体缓解情况并没有显著的差别，但Pola-R-CHP组比R-CHOP组的缓解时间更持久（HR 0.70；95%CI：0.50-0.98）。Marek Trněný教授介绍强调另一个关键的信息是两组无病生存期（DFS）的曲线在治疗期间并未分开，而是在治疗结束之后开始分开，也就是说，可能在停药之后，试验组持续有更好的表现（图9）。这一点在患者接受序贯治疗的情况上也有所体现，整体上大概有10%的差异（图10）。

图9 Pola-R-CHP vs R-CHOP：DFS

图10 Pola-R-CHP vs R-CHOP：序贯治疗情况

扬帆起航，“愈”满未来

Marek Trněný教授最后总结，“我们的治疗策略是以R-CHOP方案为基础的改良方案，Pola-R-CHP方案可以帮助我们治愈1/4的剩余患者，这些患者可能是其他治疗方案无效；并且整体降低27%的疾病进展、复发或死亡的相对风险；而且Pola-R-CHP是针对所有研究入选人群的治疗方案，不需要区分患者分型。并且Pola-R-CHP方案和R-CHOP方案安全性相当，没有额外的毒性顾虑。此外，Pola是20年来第一个获批用于DLBCL一线治疗的药物，或可考虑Pola-R-CHP作为DLBCL一线治疗新标准。期待未来更多的应用于临床，治愈更多患者。”

Marek Trněný 教授

博士，肿瘤学教授

布拉格查尔斯大学总医院第一医学部主席、干细胞移植项目和淋巴瘤项目主任

专注于淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病生物学治疗、靶向治疗和干细胞移植

捷克淋巴瘤研究组的创始成员，自2004年当选为CLSG主席

欧洲淋巴瘤研究所(ELI)董事会成员

多项国家和国际试验以及组间试验（包括欧洲套细胞淋巴瘤网络和EBMT LWP）的主要研究者和合作研究者。

Charles University 1st Faculty of Medicine

Dr. Marek Trněný, Professor of medical oncology,  serves currently as a  chairman of the 1st Dept of Medicine,  Director of Stem Cell Transplantation Program andLymphomaProgram at General Hospital, Charles University Prague. His interest is focused on lymphoma and chronic lymphocytic leukemia  biology and therapy, targeted therapy and stem cell transplantation.  He is the founding member of Czech Lymphoma Study Group and has been elected as a chair of CLSG since 2004, he serves as a board member of European Lymphoma Institute (ELI) and he is a principal investigator as well as coinvestigator of several national as international and intergroup trials including European Mantle Cell Lymphoma Network and EBMT LWP.