EHA大咖访谈 | 牛挺教授：新型蛋白酶体抑制剂或可改变复发/难治多发性骨髓瘤患者治疗格局

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蛋白酶体抑制剂是经典的抗多发性骨髓瘤（MM）药物，但由于特异性偏低，第一代蛋白酶体抑制剂可能导致一些严重的不良事件。基于此，四川大学华西医院血液内科牛挺教授团队牵头国内8家中心进行了一项I期临床试验，旨在探索新型口服蛋白酶体抑制剂TQB3602胶囊在复发/难治性MM（RRMM）患者中的初步疗效及安全性。该研究入选了2022 EHA会议的壁报展示，医脉通特别邀请牛挺教授进行采访，解读该研究的意义并分享RRMM治疗面临的挑战与蛋白酶体抑制剂在未来的应用趋势。

医脉通：MM具有高度异质性，随着诊断和治疗的不断进步，MM的诊疗得到了改善，但MM仍无法治愈。能否请您介绍一下MM，尤其是RRMM的诊疗现状以及面临的挑战？

牛挺 教授：MM是一种单克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于中、老年人，目前仍无法治愈。随着人口老龄化情况加剧以及诊断水平的增强，其发病率呈持续上升趋势，已经成为发病率第二的血液肿瘤，发病年龄亦存在年轻化趋势。虽然有关初治MM患者的治疗已有很大提升，但很遗憾的是大部分患者仍会复发或出现难治的情况，临床需求尚未完全得到满足。由于硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）方案在全球范围内的广泛应用，包括在中国已被医保广泛覆盖，因此在一线治疗时有很多MM患者已暴露过VRd方案。所以对于大多数RRMM患者来说，来那度胺和硼替佐米的耐药问题备受关注，亟待寻求新的治疗方案。

RRMM治疗方案虽多，但每一次疾病复发，都意味着患者的治疗选择进一步减少，从而预后可能更差。如何为患者选择能提高疗效且同时降低毒副反应的治疗方案是需要持续探讨的问题，也是一个需要关注的医保民生问题。

医脉通：您和您的团队在2022 EHA会议上报道了有关蛋白酶体抑制剂TQB3602在RRMM治疗中的首次人体试验的研究结果，可否请您详细解读一下这项研究？

牛挺 教授：TQB3602是一种新型的口服蛋白酶体抑制剂，在伊沙佐米基础上进行了结构优化，具有较高的活性和选择性，代谢也更加稳定。MM的临床前模型显示TQB3602具有较强的激酶抑制活性。

该研究是一项多中心、开放标签、3+3剂量递增的I期临床试验，旨在评估TQB3602在RRMM中的安全性、耐受性、药物代谢动力学、剂量限制毒性和最大耐受剂量。研究纳入了25例RRMM成年患者，所有患者均至少接受过两种治疗（包括硼替佐米、来那度胺或沙利度胺）。安全性结果显示，≥3级药物相关不良事件主要为贫血（28%）、血小板减少（8%）、中性粒细胞减少（8%）和腹泻（4%）。没有患者发生≥3级药物相关的周围神经病变，这与既往的蛋白酶体抑制剂不同。限制性毒性发生在7mg剂量水平，分别为腹泻和2级周围神经病变。因此，最终确定的最大耐受剂量为6mg。

药物代谢动力学显示，TQB3602可被快速吸收，达到血浆峰值浓度的时间为0.8~1.5小时。多次给药后，TQB3602终末半衰期为23~152小时。TQB3602不易在体内蓄积。6mg剂量给药后，平均半衰期约为82小时，在第15天，AUC_last（血药浓度-时间曲线下面积）和C_max（峰浓度）大约是第1天的1.9倍。初步疗效结果显示，65%的患者疾病稳定（SD）或更好。

TQB3602耐受性良好，无严重的神经病变不良事件，并在RRMM患者中显示出初步疗效。基于疗效、安全性和药代动力学数据，推荐TQB3602 6mg作为临床治疗剂量，并在剂量扩展阶段可采用该剂量与其他药物进行联用。

TQB3602作为一款口服蛋白酶体抑制剂，可望为RRMM患者的治疗带来新选择，特别是既往应用过硼替佐米、来那度胺或沙利度胺的MM患者。未来MM会作为一种慢性疾病进行全生命周期的管理，该口服方案更便于患者在门诊及家庭中使用。

医脉通：自第一个蛋白酶体抑制剂获批用于MM治疗以来，已有不少患者受益。能否请您简单谈谈蛋白酶体抑制剂在MM治疗中的优势和不足？在MM未来的治疗中，如何应用蛋白酶体抑制剂才能更好地提高疗效？

牛挺 教授：蛋白酶体抑制剂是MM治疗中的基石药物。有研究发现，MM的蛋白酶体活性通常可能有所增强，并通过许多关键过程驱动肿瘤进展。因此，蛋白酶体抑制剂能够通过抑制泛素-蛋白酶体途径，导致多泛素化标记的蛋白质累积，能够最终达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的。

有研究表明，MM发病与NF-κB通路异常激活有关，蛋白酶体功能的抑制使得NF-κB活性受到抑制，进而减少了NF-κB相关基因的表达，能够增强来那度胺、地塞米松等药物的抗骨髓瘤作用，逆转MM细胞的多药耐药性，因而具有广阔的临床应用前景。大多数蛋白酶体抑制剂采用静脉或皮下注射的给药方式，频繁的静脉或皮下给药会影响患者的依从性及其生活质量，而口服给药方式可为患者，尤其是行动不便的老年患者，带来极大便利。尤其是在新冠肺炎流行的时期，无需长时间住院，能够明显减少患者就诊负担。从防疫角度考虑，可减少频繁前往医疗机构就诊的情况。

目前多种蛋白酶体抑制剂已应用于MM的治疗，并取得较好成效。但由于早期该类药物特异性较差，尤其是第一代蛋白酶体抑制剂在发挥治疗作用的同时，可能也会因为不良事件影响机体正常的生理功能，甚至会产生一些严重的不良事件，例如严重的周围神经病变以及心肺毒性。因此，如何提高蛋白酶体抑制剂治疗MM的特异性、有效性及安全性，仍是亟待解决的问题。

目前越来越多的新型蛋白酶体抑制剂不断被研发，基于不同的亚基结构及不同的功能，蛋白酶体可被分为组成型蛋白酶体和免疫型蛋白酶体。根据不同蛋白酶体的功能，能精准开展蛋白酶体抑制剂相关研究，开发更为高效低毒的治疗方式，将是未来蛋白酶体抑制剂的研究方向。由于MM是一种异质性很强的疾病，发病机制较为复杂，且不同患者对药物的敏感程度差异较大，且还有不少的中老年患者本身具有糖尿病、高血压、冠心病等合并症。因此，采用蛋白酶体抑制剂与不同类型药物联合使用时，需考虑是否会产生一定的协同效应，既要保证疗效，又要降低毒性，同时增加其敏感性，从而改善患者的预后。

蛋白酶体抑制剂的问世，使MM患者的药物治疗进入全新时代。结合患者疾病状态、脏器功能、经济承受能力以及医保覆盖的情况，科学并合理地应用蛋白酶体抑制剂及其他免疫调节剂以及单克隆抗体（如达雷妥尤单抗）、抗体药物偶联物（ADC）或双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等，可能会最终改变MM的现有治疗模式。

牛挺 教授

医学博士，主任医师，教授，博士生（后）导师

四川大学华西医院血液内科主任

美国MD安德森肿瘤中心博士后访问学者

中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长

中国血液病专科联盟副理事长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委

中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委

中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委

中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家

四川省医学会血液学分会候任主任委员

四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任

四川省和四川省卫健委学术技术带头人

参考文献：

[1] 中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）. 中华内科杂志，2022，61(05):480-487. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20220309-00165