伊马替尼治疗慢性髓性白血病分子学反应预测评分系统

近日，北京大学血液病研究所江倩&黄晓军教授团队发表有关一线伊马替尼治疗慢性髓性白血病患者分子学反应的临床预测评分系统。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，显著改善了慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）患者的生存结局。在长期生存背景下，作为生存结局的早期替代指标——分子学反应，逐渐受到更多的关注。获得稳定的主要分子学反应（MMR，即BCR::ABL融合基因水平≤0.1%）预示着疾病控制良好，被喻为CML患者的“生命安全港湾”，疾病进展或死亡的可能性较低；而深层分子学反应（DMR，至少达到MR⁴[即BCR::ABL融合基因水平≤0.01%]），是近年来提出的无治疗缓解（TFR）这一新治疗目标的门槛，预示着患者未来有较高的停药成功可能性。同时，针对新诊断的CML-CP患者，如何选择一线TKI一直是领域内的热议话题。精确预测患者在一线伊马替尼治疗下获得MMR及DMR的可能性有利于一线药物的选择，帮助医患双方设定合理的预期治疗目标，进一步早期识别、预测一线伊马替尼治疗反应较差的高危人群，并予以干预、强化管理，以期进一步提高患者总体结局。因此，团队回顾性分析了从2006年1月至2022年1月在我院就诊并接受一线伊马替尼治疗的1369例初诊CML-CP患者，基于机器学习原理，最终纳入变量包括性别、初诊时脾脏肋下厘米数、白细胞计数、血红蛋白浓度及外周血原始细胞百分比，开发了一个预测伊马替尼治疗获得MMR及MR4的临床评分系统。该评分系统可将患者分别分为低、中、高危组，各组间患者MMR及MR⁴累积获得率均具有显著统计学差异。经过内部数据验证，该模型具有良好的区分度、校准度及净获益，可有效预测CML-CP患者接受伊马替尼治疗获得分子学反应的可能性。

该研究发表于国际血液病领域期刊《Leukemia》

通讯作者

 江倩 

国家中心PI

教授、主任医师、博导

国家血液系统疾病临床医学研究中心

北京大学血液病研究所

北京大学人民医院血液科副主任

共同通讯作者

 黄晓军 

国家中心PI

教授、主任医师、博导

国家血液系统疾病临床医学研究中心主任

北京大学血液病研究所所长

北京大学人民医院血液科主任

第一作者

 张小帅 

2020级科研型研究生

导师：江倩教授

国家血液系统疾病临床医学研究中心

北京大学血液病研究所

北京大学人民医院血液科

研究纳入从2006年1月至2022年1月在北京大学人民医院就诊并接受一线伊马替尼治疗的1369例初诊CML-CP患者，随机分为模型训练队列（913例）及内部验证队列（456例）。在训练队列中，基于赤池信息准则（AIC）原理采用Fine-Gray回归模型筛选预测模型变量，分别建立MMR及MR4预测模型，最佳预测模型纳入变量包括：性别、初诊时脾脏肋下厘米数、初诊时白细胞计数、血红蛋白浓度及外周血原始细胞比例。最终建立一线伊马替尼治疗获得分子学反应包括MMR及MR⁴的临床预测评分系统（MMRscore、MR⁴score），计算方式如下：

（注：模型中白细胞计数及血红蛋白浓度单位均为×10⁹/L，外周血原始细胞单位为%，脾脏肋下大小单位为cm。）

采用Bootstrap重采样、Fine-Gray检验、最小p值法、Bonferroni校正及核密度分布图等方法确定MMRscore及MR⁴score的最佳截断值用于危险度分层。使用MMRscore可将患者分为MMR低危（MMRscore ≥ 0.3007）, 中危（-0.8505 < MMRscore < 0.3007）和高危（MMRscore ≤ -0.8505）；同样，根据MR⁴score可将患者可将患者分为MR⁴低危（MR⁴score ≥ 0.4911）,中危（-0.8413 < MR⁴score < 0.4911）和高危（MR⁴score ≤ -0.8413）。各危险亚组间MMR及MR⁴累计获得率均具有显著统计学差异。

此外，我们根据MMRscore及MR⁴score评分系统，对患者进行分子学反应危险度的一致性及异质性分析，结果显示上述两个评分系统具有较好的危险度识别能力。模型内部验证显示，上述评分系统预测分子学反应获得率与实际观测获得率一致性良好，危险区分度良好，临床决策曲线分析提示患者可获益于该模型的使用从而有效进行危险度分层，早期识别伊马替尼治疗反应较差的患者，及时强化管理并干预。

总结

我们开发并验证了一种具有良好区分度、校准度及净获益的用于预测一线伊马替尼治疗下获得分子学反应的临床预测评分系统（MMRscore及MR⁴score），可有效预测患者接受一线伊马替尼获得分子学反应可能性，有助于临床医师选择一线TKI的治疗决策，帮助医患双方设定合理的预期治疗目标，以进一步提高患者总体结局。

参考文献

Zhang XS, Gale RP, Li ZY, Zhang MY, Huang XJ & Jiang Q. Predictive scoring systems for molecular responses in persons with chronic phase chronic myeloid leukemia receiving initial imatinib therapy. Leukemia (2022). DOI:10.1038/s41375-022-01616-y.