NDMM患者一线治疗新方向：CD38单抗助力深度缓解，四药联合将成趋势

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年人。随着新药不断问世及广泛应用，MM患者的生存预后得到显著改善，目前诱导治疗多以三药联合方案为主，为了在诱导治疗后获得更好的疗效和更高的微小残留病（MRD）阴性率，可考虑加入新一代药物的四药联合方案，以期带来更好的生存获益。本文盘点四药联合方案相关研究，并展望其未来发展，内容如下。

依三药联合寻新选择，单克隆抗体展现潜力

目前MM的诱导治疗多以蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）及地塞米松的三药联合方案为主。根据NCCN、ESMO以及中国MM诊治指南等多项权威指南，硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）方案已成为适合移植的新诊断MM（NDMM）患者诱导治疗的首选推荐。尽管MM的标准治疗方案不断演变，疗效获得进一步提升，但绝大多数患者难逃复发、进展的命运。因此，对于新方案的探索从未停止。

近年来，直接靶向肿瘤细胞表面抗原的免疫疗法，为MM的治疗提供了新的选择。CD38、SLAMF7、GPRC5D和BCMA等靶点在恶性浆细胞表面高表达，成为MM的热门治疗靶点。靶向CD38的单克隆抗体（mAb）达雷妥尤单抗（Dara）和Isatuximab（Isa）以及靶向SLAMF7的mAb Elotuzumab（Elo）已经获批用于治疗MM，基于它们独特的作用机制和在多项临床试验中获得的积极结果，其在多药联合治疗方案中可能具有巨大潜力。

勇攀高峰，四药联合或成NDMM治疗新方向

目前，多种在三药联合基础治疗方案中添加mAb的四药联合方案，已获批用于一线治疗适合移植的NDMM患者。由于四药联合增加了方案复杂性，治疗方案的选择需要考虑许多因素：患者年龄、虚弱、合并症、器官功能、生活质量（QoL）目标、治疗耐受性以及细胞遗传学风险、乳酸脱氢酶（LDH）水平、国际分期体系ISS及修订的国际分期体系（R-ISS）分期和髓外病变等。四药联合方案的提出应当在增加疗效和降低额外毒性之间取得良好的平衡，已有多项III期临床试验给出数据。

CASSIOPEIA是一项显示Dara+三药联合方案在适合移植的NDMM患者中临床获益的III期研究¹，它对比了自体干细胞移植前后使用硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTd）方案和Dara联合VTd（D-VTd）方案治疗适合移植的NDMM患者的疗效和安全性。研究结果显示，与VTd相比，患者接受D-VTd诱导治疗后，达到完全缓解或更好的缓解（≥CR）率和达到非常好的部分缓解或更好的缓解（≥VGPR）率更高（≥CR率：14.4% vs 8.9%；≥VGPR率：64.9% vs 56.1%）；巩固治疗后，严格意义的完全缓解（sCR）率和MRD阴性率也有显著提升（sCR率：28.9% vs 20.3%；MRD阴性率：63.7% vs 43.5%），两组不同治疗阶段下的缓解数据如图1所示。安全性方面，3/4级感染常见，但组间发生率相似。

图1 CASSIOPEIA研究两个治疗组各阶段的缓解数据结果

CASSIOPEIA研究表明，与VTd三药联合治疗方案相比，联合Dara的四药联合方案可诱导更深更持久的缓解，且安全性无显著差异。此外，在诱导治疗期间联合Dara，并未影响干细胞移植的成功率。

GMMG-HD7是一项随机、开放标签、多中心的III期临床试验²，其第一个主要终点为VRd方案和Isa联合VRd（Isa-VRd）方案对适合移植的NDMM患者诱导治疗后的MRD阴性率，次要终点包括CR率和安全性。研究结果显示，Isa-VRd组诱导治疗后的MRD阴性率为50.1%，显著优于VRd组（35.6%），且在所有亚组中，Isa-VRd诱导治疗后的MRD阴性率均高于VRd，多变量分析显示：联合Isa治疗是MRD阴性率升高的唯一显著预测因素。与VRd组相比，Isa-VRd组≥VGPR率显著更高（77.3% vs 60.5%），两组诱导治疗后缓解数据和MRD阴性结果如图2所示。安全性方面，与VRd相比，接受Isa-VRd治疗的患者严重不良事件（SAE）发生率（34.8% vs 36.3%）和早期停药率没有增加。Isa-VRd四药联合方案可作为适合移植的NDMM患者的优选方案，具有良好的应用前景。

图2 GMMG-HD7研究两个治疗组诱导治疗后的缓解数据和MRD阴性结果

几项II期研究的结果也证实了在三药联合基础治疗方案中添加mAb的四药联合方案的临床疗效，支持四药联合方案作为适合移植的NDMM患者潜在的新治疗选择。各研究中治疗方案的诱导治疗后缓解数据如图3所示。

图3 在三药联合方案中添加mAb的II期研究数据结果

（ORR：客观缓解率；K：卡非佐米）

尽管多数研究的结果显示，四药联合在NDMM治疗中取得良好的疗效，但也有研究证明，不是所有的药物都能让NDMM患者获益。GMMG-HD6研究⁸对比了Elo联合VRd（Elo-VRd）方案和VRd方案的疗效，经过4个周期VRd联合或不联合Elo进行诱导治疗，结果显示，Elo-VRd和VRd的ORR分别为82.4%和85.6%，≥VGPR率分别为58.3%和54%，CR率分别为2.9%和3.6%，可以看出，在适合移植的NDMM患者中，与VRd相比，Elo-VRd方案未能带来明显的疗效改善。

总结

目前MM一线治疗多以三药联合方案为主，Dara、Isa和Elo等mAb药物的出现，给MM患者带来了新的治疗选择。CASSIOPEIA、GMMG-HD7和GRIFFIN等研究结果均表明，在三药联合方案中加入靶向CD38的mAb能显著提高适合移植NDMM患者的临床疗效和MRD阴性率，且未增加新的安全性风险。2022年更新的中国MM诊治指南在不适合移植的NDMM患者的推荐治疗方案中新增了四药联合方案。四药联合治疗方案的相关研究正在如火如荼的开展中，期待未来其能在真实世界中为患者带来更多生存获益。

*Isatuximab尚未在中国获批

审批号：MAT-CN-2212729

参考文献

[1] Moreau et al. Lancet 2019;394:29–38.

[2] Goldschmidt et al. ASH 2021. Abstract 463.

[3] Voorhees et al. Blood 2020;136:936–45.

[4] Chari et al. Br J Haematol 2021;192:869–78.

[5] Leypoldt et al.Leukemia2021;36:885–8.

[6] Costa et al. ASH 2021. Abstract 481.

[7] Landgren et al. JAMA Oncol 2021;7:862–8.

[8] Goldschmidt et al. ASH 2021. Abstract 486.