Graves眼病的最新治疗策略，来自“欧洲Graves眼病专家组”的建议

Graves眼病（GO）是内分泌领域的难治性疾病。根据2021年欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）发布的最新指南——《2021 EUGOGO临床实践指南：Graves眼病的药物治疗》，聊一聊GO的最新治疗策略。

一、加强危险因素管理

当患者疑诊GD时，无论临床表型如何，都应尽一切努力消除危险因素，预防GO的发生和/或进展。

1.戒烟

指南建议，应敦促所有GD患者，无论是否存在GO，都应戒烟。吸烟会增加GD患者发生GO的风险，且与更严重的GO相关；放射性碘（RAI）治疗后GO的发生或进展在吸烟者更为常见；吸烟者的免疫抑制治疗效果慢且差。充分控制甲状腺功能异常至关重要。

2.对甲状腺功能的良好管理

指南指出，甲亢和甲减都会对GO 产生负面影响。与TSHR作为自身抗原在GD/GO患者眼眶靶细胞上的表达一致，高滴度TSHR-Ab与儿童和成人GO均相关。

3.控制血脂

指南指出，高胆固醇是GO的新兴和潜在风险因素，可能与胆固醇的促炎作用有关。

4.关注放射性碘治疗

观察性研究及RCTs均证实，RAI与GO的发生和/或进展有关。为预防RAI相关的GO进展，可短期口服泼尼松治疗。

二、GO的疾病管理策略——中重度、活动期患者

1.一线治疗方案，强调精准化治疗

指南指出，中重度、活动期患者的治疗是GO治疗的焦点。新版指南首次提出了治疗时间窗的概念。基于治疗时间窗短暂，新版指南建议在发病1年内尽早治疗，以取得更好的疗效，缩短疾病活动期及改善眼部的症状和体征。

（1）将静脉糖皮质激素联合口服霉酚酸酯治疗作为大多数中重度、活动期GO患者的一线治疗：2016版指南推荐总剂量4.5 g、为期12周的连续静脉糖皮质激素治疗方案，这是基于前瞻性随机对照试验证据，综合考虑了给药途径、用药剂量、持续时间与不良反应等方面因素后的推荐。2021版指南推荐在原方案联合霉酚酸酯钠口服（每天0.72 g，持续24周，0.72 g霉酚酸酯钠相当于1 g霉酚酸酯）作为大多数中重度、活动期GO患者的一线治疗。此外，首次建议有必要在前6周治疗后评估疗效，如果评估结果提示眼部病情没有改善甚至恶化，可启用二线治疗。

（2）部分病情较严重的中重度、活动期GO患者推荐更高剂量静脉糖皮质激素治疗：对出现持续性或非持续性复视、严重软组织受累体征、眼球突出>25 mm等病情较严重的患者，2021版指南推荐可使用静脉注射甲基泼尼松龙总剂量7.5 g（每周一次，前6周甲基泼尼松龙每次0.75 g，后6周甲基泼尼松龙每次0.5 g）作为候选一线治疗方案。该推荐首次指出需要重点关注中重度、活动期GO患者是否出现复视、严重软组织受累体征，提示中重度患者存在进一步精准化治疗的空间。对这部分病情偏重度的患者需采用更大剂量静脉糖皮质激素治疗，但该方案是否应与霉酚酸酯联合，有待前瞻性临床试验进一步验证。

糖皮质激素诱发的不良事件（包括肝毒性和严重心血管不良事件）的发生率与使用的剂量和时间间隔相关性较高，因此推荐除威胁视力GO外，单次静脉注射的剂量不应超过0.75 g，避免连续每天使用，每个治疗周期累积剂量应小于8 g。

图1 中重度活动性GO的一、二线治疗方案（图源：张秀英医生）

2.二线治疗方案更加多元化、提供多种选择

对一线治疗无反应的持续性中度至重度活动性GO患者，本版指南有六种替代的二线治疗选择：

➤在进行仔细的眼科和生化（肝酶）评估后，静脉甲基强的松龙的第二个疗程（从每周0.75g，累积剂量不超过8g）；

➤口服糖皮质激素联用环孢菌素或硫唑嘌呤；

➤口服或静脉糖皮质激素联用眼眶放疗；

➤teprotumumab（可用性和成本受限）；

➤利妥昔单抗（不适用于有DON风险者）；

➤托珠单抗（糖皮质激素耐药者可考虑使用）。

从GO的总体特征上，它们最有可能对静脉注射糖皮质激素有效；霉酚酸酯、托珠单抗、利妥昔单抗和环孢素可显著改善眼部炎症症状，而眼眶放疗（与糖皮质激素联合）更有助于改善眼肌运动和/或复视。相比之下，teprotumumab对眼球突出的影响最强，FDA于2020年批准其用于活动性中度重度GO，是一种很有前景的药物，但尚需累积长期疗效和安全性数据、teprotumumab治疗后康复手术需求等方面的信息，也缺乏与静脉糖皮质激素进行头对头比较的RCTs。

三、GO的疾病管理策略——轻度、活动期患者

指南建议轻度、活动期患者可选用免疫调节治疗：推荐大多数轻度GO患者采用观察随访的策略，少数患者可出现病情进展或对生活质量产生深远影响。

对这些特殊患者，如果处于活动期，指南建议可进行低剂量免疫调节治疗；如果处于非活动状态，在广泛咨询和医患共同商议决策后可考虑进行康复手术。生活在硒缺乏地区的患者通过口服补硒可改善生活质量和总体眼部病情，避免进展为更严重GO，但目前未证实补充硒对非缺硒地区及中重度、活动期的GO患者获益。

四、GO的疾病管理策略——威胁视力GO

威胁视力的GO属于急症，需要立即治疗，指南推荐首选大剂量静脉甲基泼尼松龙治疗（单次剂量0.5~1 g，连续3天），亦可根据患者个体情况放宽至1周内完成3次冲击治疗。新版指南更加强调对疗效的评估，推荐每日监测眼部变化。如果冲击的效果好，可重复1周上述治疗；病情好转后仍需完成每周0.5 g、总剂量小于8 g的静脉糖皮质激素治疗。如效果欠佳、视力或视野恶化时，须紧急进行开眶减压术。眼睑修补术、睑板修补术、眼睑延长术、眼外肌退缩术、抗生素等可用于发生严重角膜暴露（溃疡）或角膜破裂时保护角膜，眼球半脱位可行眼眶减压术。

参考资料：

[1]Bartalena L,Kahaly GJ,Baldeschi L,et al.THE 2021 EUROPEAN GROUP ON GRAVES' ORBITOPATHY （EUGOGO） CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR THE MEDICAL MANAGEMENT OF GRAVES' ORBITOPATHY[J]. Eur J Endocrinol. 2021 Jul 1.DOI: 10.1530/EJE-21-0479,PMID:34297684.

[2]张秀英. 2021年EUGOGO甲状腺眼病临床指南更新亮点及解读. https://news.medlive.cn/endocr/info-progress/show-182118_46.html

[3]李章芳, 罗耀升, 沈洁. 2021年欧洲Graves眼病专家组Graves眼病管理指南解读 [J] . 中华内分泌代谢杂志, 2022, 38（5） : 359-363. DOI: 10.3760/cma.j.cn311282-20210816-00522.