中国之声：陆舜教授牵头III期AENEAS研究荣登JCO

在非小细胞肺癌（NSCLC)领域，靶向药物蓬勃发展，其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为NSCLC患者更有希望的治疗方式。阿美替尼是完全由中国开发的新型、不可逆的第三代EGFR-TKI。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队开展的阿美替尼一线治疗的研究结果发表于了Journal Of clinical oncology，再次支持了EGFR-TKI药物在NSCLC治疗领域的地位。

背景

表皮生长因子受体基因（EGFR）突变是NSCLC最常见的致癌突变之一。奥希替尼是第三代EGFR-TKI；最初，AURA研究证明了奥希替尼在EGFR T790M突变的NSCLC患者取得不错临床疗效；随后，该药物又获批一线治疗晚期NSCLC和EGFR 19号外显子缺失或L858R突变的患者。在关键的FLAURA研究中，与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼使疾病进展或死亡风险降低了54%。但是皮疹和腹泻的毒性事件的发生，与野生型EGFR被奥希替尼抑制密切相关。因此，NSCLC治疗领域需要新的第三代EGFR-TKI，既能提供有效的治疗，又有更好的耐受性。

与奥希替尼相比，阿美替尼对EGFR敏感突变、T790M突变的选择性更高，对野生型EGFR的抑制作用更小。2020年3月，基于关键的APOLLO研究（NCT0298110），阿美替尼在中国获批治疗晚期NSCLC和EGFR T790M突变患者。基于阿美替尼在二线治疗中取得的令人振奋的临床结果，研究者开展了AENEAS临床研究，对比吉非替尼，分析了阿美替尼在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。

方法

AENEAS是在中国的53个研究中心开展的一项多中心、双盲、随机III期试验。患者纳入标准：组织学或细胞学证实的局部晚期NSCLC患者；转移性NSCLC携带EGFR突变（敏感突变，如19号外显子缺失和L858R突变)；基线时，患者有≥1的可测量病灶（10毫米，依据RECIST1.1进行基线评估）。排除条件：除辅助/新辅助治疗外，先前接受过全身治疗；先前接受过EGFR抑制剂的治疗。患者按1:1随机分配接受阿美替尼（110mg）或吉非替尼（250mg），每日一次。主要终点是由研究者评估的无进展生存期（PFS）。

结果

2018年11月30日-2019年9月6日，该研究共纳入429例患者。2021年1月15日数据截止时，吉非替尼组的41例患者（19.1%)已交叉并接受了至少一剂阿美替尼。所有随机分配的患者均接受一剂或多剂研究药物。两组之间的人口统计学和基线特征无统计学差异。在总人群中，115例患者（26.8%）在基线时有脑转移：阿美替尼组为26.2%，吉非替尼组为27.4%。数据截止时，阿美替尼中位暴露时间为463.5（范围，1-715）天，吉非替尼为254.0（范围，1-714）天。阿美替尼组共有105例患者出现RECIST定义的进展或死亡事件，吉非替尼组为158例。数据截止时，阿美替尼组共有93例患者（43.5%）继续接受研究药物治疗，吉非替尼组为34例（15.8%）。具体基线特征如表1。

患者基线特征

有效性分析阿美替尼组的中位随访时间为20.5个月（95%CI，18.0至20.6），吉非替尼组为20.7个月（95%CI，19.3至20.8）。阿美替尼组的中位PFS为19.3个月（95%CI，17.8-20.8），显著长于吉非替尼组的9.9个月（95%CI，8.3-12.6；P<0.0001），具体如图1。

图1 PFS结果

阿美替尼在所有预先指定的分层因素中，包括EGFR突变类型以及是否存在中枢神经系统（CNS）的转移，均一致表现出PFS获益。在所有具有EGFR 19号外显子缺失突变的患者中，阿美替尼和吉非替尼组的中位PFS分别为20.8个月和12.3个月（HR，0.39；P＜0.0001；图2A）。在所有EGFR L858R突变患者中，阿美替尼和吉非替尼组的中位PFS分别为13.4个月和8.3个月（HR，0.60；P=5.0102；图2B）。在所有CNS转移患者中，阿美替尼和吉非替尼组的中位PFS分别为15.3个月和8.2个月（HR，0.38；P，0.0001；图2C）。在无CNS转移的患者中，两组的中位PFS分别为19.3个月和12.6个月（HR，0.51；P，0.0001；图2D）。具体如图2。

安全性分析

在429例患者中，424例（98.8%）在研究治疗期间经历了至少一次不良事件。其中，阿美替尼组和吉非替尼组分别[小2] 有211例患者（98.6%）和213例患者（99.1%)出现了治疗期间不良事件（TEAE），有阿美替尼和吉非替尼组最常见的AE是血肌酸磷酸激酶（CPK)升高（35.5% vs 9.3%)、天冬氨酸转氨酶升高（29.9% vs 54.0%)、ALT升高（29.4% vs 55.8%)、皮疹（23.4% vs 41.4%）和腹泻（16.4% vs 35.8%）。阿美替尼组和吉非替尼组的3级TEAE相当（36.4% vs 35.8%），最常见的3级TEAE分别为ALT升高（2.8% vs12.1%）和天冬氨酸转氨酶升高（1.4%vs9.3%）。阿美替尼组和吉非替尼组的严重不良事件发生率相似（22.0%对21.4%）。

结论

总之，该研究表明阿美替尼作为第三代EGFR-TKI，可作为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗选择，其PFS在总研究人群以及各个亚组中均优于吉非替尼。从安全性分析结果来看，阿美替尼皮疹和腹泻的发生率显著低于吉非替尼，减轻了第三代EGFR-TKI最常见的不良反应，且无特殊不良事件的报道。

参考文献：S. Lu et al., AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon–Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations, Journal of Clinical Oncology, p. JCO.21.02641, May 2022, doi: 10.1200/JCO.21.02641.