病例分享汇 | 夏忠军教授点评：再次完全缓解！塞利尼索治疗R/R MM获益显著

多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于B细胞系且能够产生单克隆免疫球蛋白的恶性增殖性疾病，多发于老年人。研究显示，MM约占血液恶性肿瘤的10%。近年来，随着临床诊疗技术的进展及新药的到来，使得MM整体治疗水平得以提升，但是目前MM仍无法治愈。多线治疗后复发患者面临治疗选择有限的困境，亟待全新、有效、低毒药物以提升缓解深度及缓解时间。

核输出蛋白1（XPO1）是细胞中关键的核质转运蛋白，其过表达在MM疾病进展中起到重要作用。塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），已在多项临床研究中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，于2021年12月被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发/难治性（R/R）MM，为MM患者带来了新选择。值此之际，医脉通特邀中山大学附属肿瘤医院陈晓勤教授分享塞利尼索治疗MM的病例体会，中山大学附属肿瘤医院夏忠军教授对该病例进行点评！

MM一例

患者，男，85岁，2018年1月因“无诱因出现右上肢隐痛，并进行性加重，活动受限”就诊。

患者基线特征：

➤血常规及生化：HGB 89g/L，肌酐 78.3umol/L，LDH 155.4U/L。

➤X线检查：右侧肱骨中上段骨折。

➤PET-CT：普遍性骨质疏松；多发骨密度阴影，部分病灶轻度代谢增高伴

骨质破坏；腰1椎体压缩性骨折；右肱骨上段骨折。

➤右肱骨骨穿病理：CD38（+）、Oct-2（+）、BOB-1灶性（+）、Kappa（-）、Lambda（-）、CD138（-）、Ki-67（约20%+）。

➤骨髓病理穿刺：可见10%异常浆细胞。

➤免疫蛋白电泳：未见单克隆沉淀带，免疫固定电泳可见IgG（+）

➤免疫七项：lgA、lgM、lgG、κ链、λ链均下降。

临床诊断：多发性骨髓瘤（寡分泌型，DS分期为II期，ISS分期为II期，RISS分期为I期）

既往治疗方案及疗效

患者既往（2018年2月-2021年7月）经历六线治疗，治疗方案及疗效如下表所示：

既往方案疗效总结：患者既往经历6线治疗，通过常规化疗方案及与靶向治疗的联合获得短期缓解后，疾病仍复发进展且逐渐对一些药物耐药，后线治疗选择方案有限。

七线治疗

➤六线治疗后 患者骨痛加重，血常规示HGB为55g/L，骨髓涂片可见70%异常浆细胞，流式可见62.35%异常浆细胞。

➤给予塞利尼索、硼替佐米和地塞米松（XVd）方案，共1个疗程。XVd方案治疗1程后患者HGB水平恢复至88g/L。

➤1个月后，患者接受塞利尼索、卡非佐米和地塞米松（XKd）方案治疗，共2个疗程。治疗后患者骨痛明显好转，HGB水平恢复至105g/L。

➤2个月后，复查骨髓涂片，未见骨髓瘤细胞；流式MRD阴性。3个疗程后疗效评估达到严格意义的完全缓解（sCR）！

➤相关指标变化及不良反应：

① 患者因出现骨髓侵犯且三系低，治疗初期有予输血小板、输血、升白细胞等对症处理，予XKd方案后血象逐渐恢复，血红蛋白由治疗前55g/L逐渐恢复至105g/L（见下图），未见明显塞利尼索特征性血液学毒性。

② 治疗初期有予昂丹司琼后停止呕药，未见其他明显非血液学不良反应。

③ 患者治疗期间出现NT-proBNP升高，予延长卡非佐米给药间期后，逐渐恢复。

总结

该患者为多发性骨髓瘤老年患者，既往接受6线治疗，多类药物暴露，包括达雷妥尤单抗、来那度胺、泊马度胺、伊沙佐米、硼替佐米等。使用XVd方案1疗程及XKd方案2疗程后，获得sCR，MRD阴性的良好疗效且不良反应均可控。

陈晓勤教授用药体会

该患者为高龄MM患者，既往接受多线治疗，在前线治疗中，使用蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等常规治疗方案未能获得有效持续缓解，疾病进展较快。后线治疗使用达雷妥尤单抗联合方案，患者疾病得到有效缓解，疗效达CR，但缓解时间仍有限，后线治疗疾病进展且多药暴露。结合患者病史及用药情况等因素，给予塞利尼索联合治疗方案（XVd/XKd方案），3个疗程后获得了sCR的良好疗效，复查骨髓涂片，示骨髓增生活跃且未见骨髓瘤细胞。

MM目前仍是一类无法治愈的疾病，患者面临复发或疾病进展的困局¹。对于多线治疗后复发患者，后线治疗受到患者病史及药物耐药等限制，治疗方案选择受限。塞利尼索作为全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂，通过阻断XPO1以发挥抗肿瘤作用。口服剂型有助于提升老年患者用药依从性。

夏忠军教授点评

MM是一种克隆性浆细胞异常增殖的血液系统常见恶性肿瘤。目前对于MM的治疗药物主要包括蛋白酶体抑制剂（例如硼替佐米）、免疫调节剂（例如来那度胺）和抗CD38单克隆抗体（例如达雷妥尤单抗）等。对于多线复发MM患者，应以提高患者生活质量为主要治疗目标，并在此基础上尽可能获得最大缓解²。在治疗方案的选择方面，应选择与既往治疗药物作用机制不同的药物，有助于提高疗效，使患者获得深度持久缓解。XPO1在多种核内肿瘤抑制蛋白、致癌蛋白mRNA的输出过程中均发挥了重要的作用；XPO1的过表达与MM不良预后相关。作为首款口服XPO1抑制剂，塞利尼索可与XPO1选择性结合，从而抑制其活性，通过多条通路介导以诱导肿瘤细胞凋亡，抑制MM疾病发展。

一项临床前研究显示，塞利尼索与硼替佐米或卡非佐米联用时，可增加对蛋白酶体抑制剂耐药的MM细胞对硼替佐米或卡非佐米的敏感性，与单药治疗相比，联合用药使肿瘤生长减缓³。另一项多中心、开放标签的1b/2期STOMP临床研究的分析结果显示， 对于R/R MM患者，XVd与XKd方案的总缓解率（ORR）为63%和78%，XKd方案中位PFS为15个月⁴，疗效可观且具有可控的安全性。

该患者既往接受6线治疗，既往暴露药物种类较多，后线治疗选择方案受限。在后线治疗方案的优化选择中，给予患者以塞利尼索为基石的联合方案治疗，获得了良好的疗效及安全性，患者3个疗程后疗效评估达sCR，复查骨髓涂片未见骨髓瘤细胞，流式MRD阴性，为多线治疗后复发、多重耐药的MM患者带来更多选择，让患者重燃希望之光！

陈晓勤 教授

中山大学肿瘤防治中心血液肿瘤科

从事血液肿瘤工作近20年

擅长于多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急、慢性白血病、骨髓增生异常综合症等治疗的临床工作

进行多项国际及国内抗癌药物研究

夏忠军 教授

中山大学附属肿瘤医院 血液肿瘤科

中国医药教育学会骨髓瘤专业委员会副主任委员

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

中国医学会老年血液病专业委员会委员

广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员

广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员

广州抗癌协会化疗专业委员会主任委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

UCOM联盟广东淋巴瘤专业委员会主任委员

广州市医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗二线以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。

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参考文献：

[1] Bazarbachi AH, et al. Relapsed refractory multiple myeloma: a comprehensive overview. Leukemia. 2019 Oct;33(10):2343-2357.

[2] 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)[J].中华内科杂志,2020(05):341-342-343-344-345-346.

[3] Rosebeck S, et al. Synergistic Myeloma Cell Death via Novel Intracellular Activation of Caspase-10-Dependent Apoptosis by Carfilzomib and Selinexor. Mol Cancer Ther. 2016 Jan;15(1):60-71.

[4] Gasparetto C, et al. Once weekly selinexor, carfilzomib and dexamethasone in carfilzomib non-refractory multiple myeloma patients. Br J Cancer. 2022 Mar;126(5):718-725.