HFpEF的这些药物治疗新进展，你明确了吗？

在社区，大约50％的心力衰竭患者被诊断为HFpEF。HFpEF患病率随年龄增长而升高且升高速度加快，在任何年龄段女性患病风险均高于男性。同时，HFpEF患者通常合并多种其他系统疾病，其中约50％的患者有5种及以上合并症。此外，HFpEF 患者的心血管疾病死亡风险较低，但其非心血管死亡风险高于HFrEF。

在第十六届东方心脏病学会议（OCC 2022）上，上海交通大学医学院附属仁济医院心内科姜萌教授对HFpEF分型、诊断、发生机制以及药物治疗进行讲解。

心力衰竭新分型

《2022 AHA／ACC／HFSA心力衰竭管理指南》更新了心力衰竭分期，将既往心衰分期中A期称为有心衰风险、B期称为心衰前期。姜萌教授强调针对处于这2期患者控制其心衰危险因素，对疾病治疗也是至关重要的。

在C期即有症状心衰中根据LVEF对心衰进一步细分：HFpEF和射血分数改善的心衰（HFimpEF）。HFimpEF定义为既往LVEF≤40％，复测后LVEF＞40％；HFpEF则定义为LVEF≥50％，证据表明左室充盈自发或诱发升高（例如利钠肽升高，无创/有创血流动力学检查）。

HFpEF诊断标准

目前，HFpEF诊断评分体系有：H₂FPEF诊断评分和ESC HFA-PEFF评分。H₂FPEF诊断评分范围为0-9分，评分越高，诊断为HFpEF的可能性越大。在ESC HFA-PEFF评分中，主要标准为2分且次要标准为1分，总分≥5分可诊断为HFpEF，评分2~4分推荐进行负荷超声或有创血流动力学监测。

HFpEF发生机制

HFpEF是一种综合性疾病，并非单一疾病。多种危险因素（高龄、肥胖、代谢综合征、高血压、冠心病、肾脏疾病）导致炎症、缺血、纤维化、能量代谢异常、细胞肥大、血管管壁增厚和管腔狭窄，进一步改变心室、血管结构和血流动力学改变。上述机制最终导致左右心室结构功能改变，那么相应的心衰临床症状也就接踵而至。

HFpEF的分子机制包括：合并症可导致全身炎症反应；利钠肽（NP）缺乏；NP对脂肪活性的作用；机械应力和代谢产物；NP刺激cGMP和PKG产生；肌动蛋白硬度增加；iNOS合成增多。

HFpEF指南推荐药物治疗

对处于心衰风险期和心衰前期的患者，主要是持续生活方式的调整和管理策略执行。其中，对2型糖尿病合并冠心病或冠心病高危患者，推荐使用SGLT2抑制剂。

针对HFpEF患者推荐按需使用利尿剂（Ⅰ类推荐）、SGLT2抑制剂、ARNI、MRA、ARB。

（1）在HFpEF患者中，SGLT2抑制剂有助于降低心衰住院率和心血管死亡率。（Ⅱa类推荐，B级证据）

（2）在特定的HFpEF患者中，可考虑使用MRAs来降低住院率，特别是在LVEF处于限定范围下限的患者中。（Ⅱb类推荐，B级证据）

（3）在特定的HFpEF患者中，可考虑使用ARNI来降低住院率，是在LVEF处于限定范围下限的患者中。（Ⅱb类推荐，B级证据）

（4）在特定的HFpEF患者中，可考虑使用ARB来降低住院率，特别是在LVEF处于限定范围下限的患者中。（Ⅱb类推荐，B级证据）

随着循证不断积累，ACC新版指南将SGLT2抑制剂推向心衰治疗新的高度即SGLT2抑制剂正式成为首个治疗全射血分数范围心衰的药物。

HFpEF从病理生理到临床决策

从血流动力学机制回溯到潜在分子机制，基于疾病病理生理机制研发药物，再应用于临床治疗。目前，相关研究热点有：从左室充盈压升高到容量负荷和从微循环炎症到心肌重塑，姜萌教授对后者进行了详解。

（1）cGMP-PKG途径

①  cGMP抑制剂：既往研究对PDE5 抑制剂（西地那非）治疗HFpEF患者中肺动脉高压评价好坏参半，目前指南推荐为3类。此外，目前尚无指南推荐PDE9抑制剂作为HFpEF和右心衰竭患者的潜在靶点。

②  sGC激动剂：指南推荐维立西呱用于高风险HFrEF患者以及心衰加重患者；目前指南暂无Riociguat相关推荐。

③  无机亚硝酸盐：对于亚硝酸钠，在目前指南中为Ⅲ类推荐。

（2）内皮素途径：目前指南尚无内皮素受体拮抗剂相关推荐。正进行的SERENADE试验正研究内皮素受体拮抗剂对HFpEF和肺血管疾病患者NT-proBNP水平影响。

（3）前列环素途径：前列环素类似物如依前列醇和伊洛前列素已成为PAH患者的既定治疗方法，目前正进行的TDE-HF-301研究旨在探索曲前列环素对与HFpEF相关的WHO第2组PH受试者运动能力的影响。

（4）增强NP-rGC信号传导：指南推荐使用ARNI沙库巴曲缬沙坦，其为全球首个、唯一获批用于HFpEF的治疗药物。

（5） 他汀类药物：指南推荐HFpEF患者使用他汀类药物，其可改善内皮氧化还原平衡并恢复NO生物利用度。在HFpEF患者中，他汀类药物治疗明显增强心肌PKG活性且与改善预后相关。

心脏代谢治疗新靶点

（1）   能量代谢

①线粒体功能增强剂：Elamipretide（依拉米肽）

② 脂肪酸β-氧化抑制剂：Trimetazidine（曲美他嗪）

③肉毒碱棕榈酰转移酶-1抑制剂：依托莫西和哌克昔林

④部分腺苷A1激动剂：capadenoson和neladenoson

⑤刺激酮代谢

（2）   铁代谢：羧基麦芽糖铁

（3）   糖代谢

指南推荐SGLT2抑制剂如达格列净、恩格列净、卡格列净等，既可强化降糖也有心血管获益，同时可降低HFpEF患者的再住院风险。

（4）细胞/细胞外结构改变

肌联蛋白Titin通过改变肌联蛋白“僵硬度”，改善HFpEF患者舒张功能。沙库巴曲缬沙坦、螺内酯、托拉塞米可改善纤维化。

对于HFpEF药物治疗，ACC/AHA指南更新要点总结

（1）对于HFpEF，新增推荐SGLT2抑制剂（Ⅱa）、MRAs（Ⅱb）和ARNi（Ⅱb）。之前的几项建议推荐级别也进行了更新：包括高血压治疗（Ⅰ）、房颤治疗（Ⅱa）、ARB使用（Ⅱb），以及避免常规使用硝酸盐或磷酸二酯酶-5抑制剂（Ⅲ）。

（2）对于LVEF＞40％的患者，支持充盈压增加的临床证据对于心衰的诊断尤为重要，充盈压增加的证据可以从无创（如利钠肽、舒张功能的影像学）或有创检查（如血流动力学检测）中获得。

（3）对于有心衰风险（A期）或心衰前期（B期）的患者来讲，一级预防很重要。新版指南对心衰分期进行了修订，并提出了两个新的术语即“有心衰风险”、“ 心衰前期”来分别强调A期和B期患者的风险预防。

（4）对心衰合并症如铁缺乏、贫血、高血压、睡眠障碍、2型糖尿病、房颤、冠状动脉疾病和恶性肿瘤患者做出了指南推荐。

HFpEF并发症治疗

（1）高血压：利尿剂、螺内酯和ACEI/ARB仍是血压治疗的首选。沙库巴曲缬沙坦可用于顽固性高血压治疗。

（2）肾功能不全：HFpEF与肾功能不全相互影响与促进，可用沙库巴曲缬沙坦、SGLT2 抑制剂、利尿剂改善病情，其中SGLT2 抑制剂可减缓非糖尿病肾病的进展。

（3）冠状动脉疾病（CAD）和冠状动脉微血管功能障碍（CMD）：CMD与HFpEF主要不良心血管事件的风险增加相关，CMD合并HFpEF与住院风险增加5倍以上（独立相关），且对于有指征的患者，及时行血运重建治疗可明显提高存活率。一旦确诊CMD，应积极进行药物治疗，以改善微血管功能障碍。

（4）房颤：房颤与HFpEF之间相互影响，恢复窦性心律应包含在HFpEF治疗策略之中。

小结

姜萌教授总结，HFpEF在临床上可表现为由多种合并症和炎症介质引起的综合征。伴心外表现和心脏异常的患者，可在量身定制的个性化疗法获益更多。

其次，在HFpEF诊治过程中，应积极识别潜在危险因素、病因、易感表型（肺充血、超重、肥胖等）和合并症（例如高血压、冠状动脉疾病、肾功能不全、肺动脉高压、房颤和心脏瓣膜病）等，评估后应给予多机制联合治疗。

此外，对生活方式进行积极干预（如运动和减肥），有利于改善HFpEF患者的预后。