前沿进展 | 中位PFS突破一年！阿替利珠单抗联合化疗及贝伐珠单抗在结直肠癌一线治疗中的应用

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既往的研究表明，对于微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）型转移性结直肠癌（mCRC）患者，单一免疫检查点抑制剂的疗效甚微。目前临床上多采用免疫治疗与放化疗、靶向和其他局部治疗等联合策略调节MSS型结直肠癌患者的免疫微环境，从而提高此类患者的免疫治疗疗效¹。近日，一项研究评估了阿替利珠单抗联合FOLFOXIRI（5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）和贝伐珠单抗在mCRC一线治疗中的疗效，结果发表于LANCET ONCOLOGY（2022 IF：54.433）²，医脉通整理如下。

研究背景

免疫治疗在高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）型mCRC中疗效显著，但是在人数更多的MSS/pMMR患者群中，免疫治疗的疗效不佳。FOLFOXIRI+贝伐珠单抗是mCRC患者的标准治疗，研究提示该方案或可提高MSS患者的免疫原性，进而增强免疫治疗的疗效。基于此，研究者进行了AtezoTRIBE研究，旨在为阿替利珠单抗联合FOLFOXIRI和贝伐珠单抗在mCRC患者一线治疗中的应用提供初步证据。

研究方法

AtezoTRIBE是一项多中心、开放标签、随机、对照II期研究，主要纳入标准是组织学证实的未经治疗且不可切除的转移性结直肠腺癌，患者年龄18-75岁，ECOG状态评分0-2分，患者不可存在≥2级的周围神经病变。患者随机（1:2）分配至对照组和阿替利珠单抗组，分层因素包括中心、ECOG状态评分、原发肿瘤部位和既往辅助治疗。对照组治疗策略为伊立替康165 mg/m²，奥沙利铂85 mg/m²，亚叶酸钙200 mg/m²，氟尿嘧啶3200 mg/m²，贝伐珠单抗5 mg/kg，阿替利珠单抗组加用阿替利珠单抗840 mg。在接受至多8个周期联合治疗后，患者根据分组情况接受维持治疗，直至疾病进展，毒性不可耐受或撤回同意许可。研究的主要终点是根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括安全性、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）等。

研究结果

从2018年11月30日至2020年2月26日，研究共纳入218例患者，其中214例患者接受了至少一个周期的治疗（对照组72例，阿替利珠单抗组142例）。研究人群的中位年龄61岁，对照组92%的患者和阿替利珠单抗组91%的患者为pMMR患者。截至2021年8月1日，患者中位随访时间为19.9个月。

图1 患者入组情况

PFS分析

218例患者中159例（73%）出现疾病进展，其中对照组73例（82%），阿替利珠单抗组99例（68%）。阿替利珠单抗组的中位PFS为13.1个月（80%CI 12.5-13.8），对照组为11.5个月（80%CI 10.0-12.6），两组间存在显著差异（HR 0.69，80% CI 0.56-0.85，p=0.012）（图2）。调整分层因素后，两组之间的差异仍然显著（HR 0.70，80%CI 0.57-0.87，p=0.018）。

图2 对照组与阿替利珠单抗组PFS分析

事后亚组分析发现，阿替利珠单抗组中错配修复缺陷（dMMR）、高肿瘤突变负荷（TMB）和免疫评分高的患者具有更为显著的PFS获益（图3）。

图3 PFS亚组分析

事后分析显示，在dMMR亚组中，共有7例（54%）患者出现疾病进展，对照组5例（100%）；阿替利珠单抗组2例（25%）。阿替利珠单抗组的dMMR患者未达到中位PFS，对照组的中位PFS为6.6个月（80%CI 4.5-27.5），两组间差异显著（HR 0.11，80%CI 0.04-0.35，p=0.0021）。

在pMMR亚组中，有147例（74%）患者出现疾病进展，对照组54例（81%）；阿替利珠单抗组93例（70%）。阿替利珠单抗组的中位PFS为12.9个月（80%CI 11.9-13.3），对照组为11.4个月（80%CI 10.0-12.6）。

ORR分析

ORR方面，阿替利珠单抗组的ORR率为59%，对照组为64%（OR 0.78，80%CI 0.54-1.15，p=0.21）。阿替利珠单抗组中，完全缓解（CR）率为6%，部分缓解（PR）率为52%；对照组则分别为5%和59%。阿替利珠单抗组的R0切除率为26%，对照组为37%。

安全性分析

安全性方面，阿替利珠单抗组和对照组分别有67%和61%的患者出现3-4级治疗相关不良事件（表2）。两组最常见3-4级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（42% vs.36%），腹泻（15% vs 13%），发热性中性粒细胞减少症（10% vs 10%），口腔炎（4% vs 8%）和静脉血栓栓塞症（4% vs 6%）（表2）。阿替利珠单抗组中发生4例3-4级潜在免疫相关不良事件（肺炎1例，转氨酶升高2例和高血糖1例）；对照组则发生1例转氨酶升高。

阿替利珠单抗组中和对照组中严重治疗相关不良事件的发生率分别为27%和26%。阿替利珠单抗组中出现2例治疗相关不良事件所致死亡，治疗组未见治疗相关不良事件所致死亡。

表2 安全性分析

由于数据成熟度原因，研究者尚未对OS进行分析。

研究结论

AtezoTRIBE研究显示，一线FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗和阿替利珠单抗或可改善转移性结直肠癌患者的PFS，且该方案安全性可控。对于pMMR、高TMB或高免疫评分患者中，该方案疗效更显著，研究者建议此类患者的一线治疗可考虑应用标准治疗联合免疫检查点抑制剂。

参考文献

1. 曹鹏, 邱萌. 微卫星稳定型结直肠癌免疫治疗研究进展及热点[J]. 实用肿瘤杂志, 2022, 37(2):99-106.

2. Antoniotti C, Rossini D, Pietrantonio F, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2022.