2022 EHA速递 | 新型抗C5单抗CAN106或可改变阵发性睡眠性血红蛋白尿症治疗现状

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阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的获得性遗传疾病，由PIG-A基因克隆性突变引起。PIG-A蛋白可保护红细胞免受补体激活。PIG-A蛋白的缺乏导致红细胞容易遭受补体介导的损伤，导致血管内和血管外溶血，从而导致贫血、疲劳、血栓栓塞、主要器官损伤和死亡。尽管全球范围内已有一种抗C3和两种抗C5靶向药物获批用于PNH治疗，但高昂的价格导致临床可及性不高。CAN106是一种新型抗C5单克隆抗体，通过结合并中和C5，从而防止膜攻击复合物（MAC）的形成，而MAC会导致PNH相关的症状。基于此，有研究者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量的I期试验，旨在探究CAN106在PNH患者中的安全性、耐受性、药物代谢动力学、药效学以及免疫原性。该研究入选了2022 EHA的壁报展示部分，医脉通整理如下。

研究方法

研究共纳入了31例健康成人受试者，受试者接受6种剂量之一的CAN106或安慰剂：0.25mg/kg，n=1：0；0.75mg/kg，n=1：0；2mg/kg，n=3:2；4mg/kg，n=6:2；8mg/kg，n=6:2或12mg/kg，n=6：2。主要终点为不良事件的总体发生率、强度、严重性、类型以及与药物的相关性。次要终点为CAN106的药物代谢动力学特征、对游离C5（靶点作用）和CH50（血清溶血活性）药效学的影响以及抗药物抗体的发生率。根据观察到的CAN106的半衰期和CH50恢复到正常值的情况，将原本196天的研究时间缩短到112天。

研究结果

平均年龄为34.2岁，平均体重为70.9kg。96.8%受试者为男性，90.3%受试者为中国人，所有受试者均完成了试验（表1）。12例CAN106受试者（52.2%）经历了18次治疗期间出现的不良事件（TEAE），2例安慰剂受试者（25.0%）经历了5次TEAE。大多数TEAE症状较轻，与CAN106无关，且全部消失，无任何后遗症。1例男性CAN106受试者（4mg/kg）的女性配偶发生一起严重不良事件（无胚胎妊娠），经评估为与研究药物无关。3例CAN106受试者在两种最高剂量下经历了5次与药物相关的TEAE，多为轻度，最终所有病症消退且均无后遗症，包括：输注相关反应；头晕眼花；血红蛋白、红细胞比容和红细胞升高。2例CAN106受试者（4mg/kg）在单一时间点（给药前和第28天）抗药物抗体检测呈阳性，但对试验无影响。试验中出现的不良事件具体情况见表2。

表1

表2

CAN106暴露（Cmax和AUC）与剂量成正比，终末消除半衰期约为31天，受试者间变异性较低（17% CV）（图1）。在24h内，CAN106可导致游离C5剂量依赖性快速降低；在两个最高剂量（8mg/kg和12mg/kg）时，与基线时相比，所有受试者的游离C5降低>99%（图2）。在24h内，CAN106导致CH50剂量依赖性快速降低；在两个最高剂量（8mg/kg和12mg/kg）时，与基线时相比，所有受试者的CH50降低≥90%，反映了末端补体途径活性的完全阻断，并持续了4周时间（图3）。

图1

图2

图3

研究结论

单剂量高达12mg/kg的CAN106在健康成人受试者中安全且耐受性良好。剂量-暴露呈线性关系，CAN106在健康受试者中的半衰期与ravulizumab（一款长效C5补体抑制剂，已在国外上市，尚未在国内获批）相似（31天 vs 32天）。CAN106导致游离C5和CH50快速的、剂量依赖性的减少，在两个最高剂量时，实现了末端补体激活途径的完全封锁（≤正常CH50的10%），持续4周。这些结果支持了CAN106在PNH和其他补体介导的疾病中的进一步临床开发。

参考来源

Chin Meng KHOO, et al. A PHASE 1 SINGLE ASCENDING DOSE STUDY OF CAN106, A LONG-ACTING ANTI-C5 COMPLEMENT MONOCLONAL ANTIBODY IN CLINICAL DEVELOPMENT FOR PNH AND OTHER COMPLEMENT-MEDIATED DISEASES. 2022 EHA, Abstract#P822.