伊所例言 | 聚焦PI临床应用安全性，多发性骨髓瘤病例解析

多发性骨髓瘤（MM）目前尚无法被治愈，其治疗模式正在转向持续治疗的慢病管理模式。伊沙佐米在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，在真实世界中也有望为MM患者带来长期获益。医脉通特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院血液科周峰平医生分享真实世界中接受PI治疗的MM病例。

一例使用VRd方案（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）治疗的MM患者出现不全性肠梗阻等不良事件。转换为IRd方案（伊沙佐米、来那度胺、地塞米松）治疗后，未再出现不全性肠梗阻，并获得持续缓解。

MM的治疗在过去的二十年中迅速发展，了解不同药物的毒性特征，有助于临床医生确定患者的最佳治疗选择。蛋白酶体抑制剂（PI）的出现对于MM的治疗来说是一个重大突破，基于PI的治疗改善了MM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。真实世界研究显示，IRd方案表现出良好的安全性，同类药物转换策略为MM患者的持续治疗提供了新的选择，有望带来更多获益。

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多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，其治疗模式正在转向持续治疗的慢病管理模式。持续治疗方案的选择需要考虑诸多因素，其中安全性是非常关键的考虑因素。蛋白酶体抑制剂（PI）是MM治疗的“基石”，其中伊沙佐米在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，在真实世界中也有望为MM患者带来长期获益¹。医脉通特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院血液科周峰平医生分享真实世界中接受PI治疗的MM病例。

周峰平 主治医师

浙江大学医学院附属邵逸夫医院血液科

浙江省医师协会血液科分会青年委员

VRd方案转换IRd方案治疗MM患者一例

女，56岁

现病史

患者2020年12月从床上摔落，胸腹部着地，后患者出现腰腹部疼痛，活动时及平躺加重，未重视。2020年1月患者出现肩背部疼痛，体位变化及活动时明显，伴胸闷气急，遂进一步前往浙江大学医学院附属邵逸夫医院就诊。

既往史

无特殊既往史

辅助检查

➤免疫球蛋白定量：IgA 44g/L、IgG 4.68g/L、IgM 0.17g/L、血清游离轻链κ（sFLC-κ） 2880mg/dL、血清游离轻链λ（sFLC-λ） 148mg/dL、sFLC-κ/λ 19.46

➤蛋白电泳：白蛋白 38.6%、α1球蛋白 2.3%、α2球蛋白 4.6%、β1球蛋白 44.8%、β2球蛋白 4.6%、γ球蛋白 5.1%、M蛋白 35.4%

➤左肩胛骨肿物穿刺：提示浆细胞瘤。免疫组化：LCA（-）、CD38（+）、CD138（+）、PC（+）、CD79a（-）、CD20（-）；原位杂交（ISH）：κ轻链（+）、λ轻链（-）

➤骨髓组织病理：提示浆细胞骨髓瘤。骨髓组织，镜示造血组织约占30%，粒系增生低下，各阶段粒细胞均可见，以中晚幼粒细胞及以下阶段细胞增生为主；红系增生低下，有核红细胞散在分布，幼红细胞簇可见；巨核系增生低下，数量减少，散在分布；局灶浆细胞增生，以成熟浆细胞为主。免疫组化：CD138（弱+）；ISH：κ轻链（+）、λ轻链（-）

➤流式细胞术：异常浆细胞约占3.9%（占有核细胞）。表达CD38、CD138，不表达CD45、CD19、CD56、CD117、CD269，胞浆免疫球蛋白κ轻链限制性表达，Cyκ/Cyλ 70.1（98.1%/1.4%）

➤基因检测：P53 阴性、IGH 阳性、RB1 阳性、D13S319 阳性、1q21 阴性、MAF/IGH 阴性、CCND1/IGH 阳性、FGFR3/IGH 阴性、MAFB/IGH 阴性24h尿蛋白 472.5mg/24H

➤多发骨质破坏：包括肩胛骨，椎体，颅骨有多发骨质破坏（见图1）

➤淀粉样变性：腹壁脂肪穿刺CongoRed（+）

图1 影像学检查结果

诊断

多发性骨髓瘤（IgG型、κ型；D-S分期 ⅢA期；标危）、合并髓外浆细胞瘤、继发轻链型淀粉样变性

治疗经过

➤2021年1月-2月：VRd方案（硼替佐米：1.3mg/m² d1、8、15、22；来那度胺：25mg d1-21；地塞米松：20mg d1-2、8-9、15-16、22-23）治疗2个疗程后，M蛋白检测示M蛋白含量13.5%，疗效评估为部分缓解（PR）以上。第2疗程VRd治疗以后患者出现腹胀、便秘、1周大便未解，常规通便药疗效不佳，腹部立位平片提示不全性肠梗阻。由于患者对硼替佐米不耐受，因此调整治疗方案，后续使用伊沙佐米为基础的联合方案治疗。

➤2021年3月-5月：IRd方案（伊沙佐米：4mg d1、8、15；来那度胺：25mg d1-d21；地塞米松：20mg d1-2、8-9、15-16、22-23）治疗3个疗程后，血免疫固定电泳转阴，骨髓微小残留病（MRD）减少到0.348%，髓外病灶明显缩小。未再出现不全性肠梗阻。由于患者合并髓外病灶及淀粉样变性，建议行自体造血干细胞移植，患者未同意。

➤2021年6月-8月：继续予以IRd方案治疗3个疗程。

疗效评估

图2 IgA趋势图

图3 κ轻链 趋势图

病例小结

该患者在确诊多发性骨髓瘤后，使用VRd方案治疗2个疗程，出现不全性肠梗阻等不良事件。后续改用IRd方案治疗6个疗程，未再出现不全性肠梗阻，血免疫固定电泳转阴，MRD减少到0.348%，IgA和κ轻链持续降低。

专家点评

张瑾 教授

浙江大学医学院附属邵逸夫医院血液科 执行主任 主任医师

浙江大学医学院临床三系血液病教研室 主任 

浙江省医师协会肿瘤MDT专委会淋巴瘤学组副组长 

浙江省医师协会血液病学分会MDS学组副组长 

浙江省中西医学会血液分会委员 

浙江省免疫学会血液专委会委员 

浙江省抗癌协会浆细胞学组委员 

中国抗癌协会血液学分会骨髓增生异常综合征学术委员会委员 

中国女医师协会血液淋巴专业委员会委员 

专家擅长：恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤的精准治疗，白血病及MDS等血液系统疾病的诊断和治疗

病例点评由于发现了蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、单克隆抗体等新型药物，MM的治疗在过去的二十年中迅速发展。其中蛋白酶体抑制剂是多发性骨髓瘤治疗的基石药物，了解不同蛋白酶体抑制剂的毒性特征，有助于临床医生确定患者的最佳治疗选择，积极主动的支持性护理干预措施对于患者来说至关重要²。

蛋白酶体抑制剂（PI）的出现对于MM的治疗来说是一个重大突破，多项临床研究结果显示，基于PI的治疗改善了MM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在安全性方面，多项临床研究显示硼替佐米与周围神经病变（PN）、胃肠道毒性、血小板减少和带状疱疹再激活等不良事件的发生具有相关性³。其中，PN已被证明是硼替佐米的剂量限制毒性，发生率为35%-54%，≥3级的PN发生率为15%²，对患者的生活质量和日常生活产生了不利影响。相比之下，伊沙佐米报告的PN发生率明显低于硼替佐米（28%，≥3级2%）^2,3。

真实世界研究显示，硼替佐米为基础的方案转换为IRD方案后显示出良好的安全性，与既往的临床试验数据具有一致性¹，同类药物转换策略为MM患者的持续治疗提供了新的选择，有望带来更多获益。

参考文献：

[1] Manda S, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020 Nov;20(11):e910-e925.

[2] Nadeem O, et al. Expert Opin Drug Saf. 2020 Mar;19(3):269-279.

[3] Gandolfi S, et al. Cancer Metastasis Rev. 2017 Dec;36(4):561-584.

恩莱瑞^®简明处方

【药品名称】

通用名：枸橼酸伊沙佐米胶囊

商品名：恩莱瑞^®

【成份】

本品主要成份：枸橼酸伊沙佐米

2.3mg：每粒胶囊含3.3mg枸橼酸伊沙佐米，相当于2.3mg伊沙佐米

3mg：每粒胶囊含4.3mg枸橼酸伊沙佐米，相当于3mg伊沙佐米

4mg：每粒胶囊含5.7mg枸橼酸伊沙佐米，相当于4mg伊沙佐米

【适应症】

与来那度胺和地塞米松联用，治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。

【性状/剂型/规格】

本品为浅粉色胶囊（2.3mg）、浅灰色胶囊（3mg）或浅橙色（4mg）胶囊，囊壳上印有标识“ ”及规格，内容物为白色粉末。

【用法用量】

本品需在具有多发性骨髓瘤治疗经验的医生的监督下开始治疗，并对治疗进行监测。

用量：本品推荐起始剂量：在28天治疗周期的第1、8和15天给药，每周1次，每次口服给药4mg。

来那度胺的推荐起始剂量：在28天治疗周期的第1-21天，每日1次，每次给药25mg。

地塞米松的推荐起始量：在28天治疗周期的第1、8、15和22天给药，每次40mg。

用法：本品的给药途径为口服。

患者应该在每个治疗周期第1、8和15天大致相同的时间服药，在进餐前至少1小时或进餐后至少2小时服用本品。应用水送服整粒胶囊。请勿压碎、咀嚼或打开胶囊。

【不良反应】

伊沙佐米治疗方案中最常报告不良反应（≥20%）为腹泻、便秘、血小板减少、周围神经病变、恶心、外周水肿、呕吐和背痛。2%以上患者中报告的严重不良反应包括血小板减少（2%）和腹泻（2%）。

由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，因此关于不良反应方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。

【禁忌】

对本品活性成份或任何辅料过敏。

【注意事项】

本品的注意事项包括：接受本品治疗时有发生血小板减少、腹泻、便秘、恶心和呕吐、周围神经病变、外周水肿、皮疹。

在接受本品治疗的患者中，曾报告药物性肝损伤、肝细胞损伤、肝脂肪变性、胆汁淤积型肝炎和肝毒性，上述情况均不常见；

接受本品治疗的女性应避免妊娠；

接受本品治疗的患者中曾有可逆性后部脑病综合征报道；

强效诱导剂会降低本品的疗效，因此应该避免与 CYP3A 强效诱导剂联合给药；

本品对驾驶车辆和操作机械能力的影响很少。

本品是细胞毒性药物。即将服用时取出胶囊。如与皮肤发生接触，请用肥皂和水彻底清洗。

【贮藏】请勿冷冻，在2~30℃ 保存。为了防止受潮，请置于原包装中保存。

【有效期】36个月

此简处基于恩莱瑞^®产品2021年7月22日版说明书制作。处方前请详细阅读产品说明

如您有怀疑的不良事件或其他特殊情况事件等安全信息报告，或有医学信息咨询，请致电400-069-0980

审批号：C-APROM/CN/NINL/1058审批日期：2022年5月

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