吴德沛教授评述新型Bcl-2抑制剂BGB-11417：创新结构优化，在血液肿瘤领域初露头角

Bcl-2是凋亡通路的关键蛋白调节因子，在许多恶性血液肿瘤中异常表达。在细胞内，促凋亡的BH3-only蛋白和抑制凋亡的BCL-2蛋白之间存在活性平衡，而肿瘤细胞中Bcl-2的表达上调使得这个平衡被打破，从而导致肿瘤细胞无法进入凋亡过程¹。针对凋亡通路尤其是Bcl-2的新药研发成为近年来肿瘤领域尤其是血液肿瘤的热点，百济神州自主研发的BGB-11417即是一种新型的强效、高选择性Bcl-2抑制剂，其在结构上进一步优化造就了更高的效力和选择性，在淋系肿瘤、髓系肿瘤等领域的全球同步临床试验均正在开展，并在今年的欧洲血液学年会（EHA）上公布了亮眼的初步研究结果。

结构优化带来更强选择性

BGB-11417在结构上做了部分优化，增加了异丙基以诱导出不同的周围构象，使其能够与Bcl-2中的一个额外子袋结合，这种额外的疏水相互作用有助于BGB-11417对Bcl-2具有更好的作用，同时也提高了对Bcl-xL的选择性。

临床前数据显示，BGB-11417除对Bcl-2具有较高选择性外，其对Bcl-xL、Bcl-w的选择性也均较高（表1）。同时表面等离子体共振(Surface Plasmon Resonance, SPR)检测结果表明，它对野生型和G101V突变的Bcl-2也能有效抑制，K_D值分别为0.035nM和0.28nM，因此有望克服因G101V突变造成的耐药²。

表1. BGB-11417的效价和凋亡蛋白通路选择谱

体外数据显现抗肿瘤强劲实力

在PK、PD的体外试验中，口服给药的BGB-11417能够诱导RS4;11急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）异种移植物快速和强烈的凋亡，并显示出明显的PK和PD相关性。此外，BGB-11417在人类ALL、弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）和套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）的异种移植小鼠模型中均表现出较强的肿瘤生长抑制作用（图1）²。

图1. BGB-11417在ALL、DLBCL及MCL小鼠模型中均显示出较强的肿瘤抑制作用

血液领域临床研究初露锋芒

BGB-11417在2022年EHA上发布了两项临床研究的初步数据：BGB-11417单药或与泽布替尼联合治疗B细胞肿瘤的全球、多中心1期研究（101研究）以及联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）及骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）的全球、多中心1b/2期研究（103研究）。

B细胞肿瘤—101研究³

EHA发表数据截至2022年2月，共纳入78例患者，包括慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）、R/R DLBCL、R/R 滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）、R/R 边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma, MZL）、MCL及华氏巨球蛋白血症（waldenstrom macroglobulinemia, WM），其中接受BGB-11417单药34例，联合泽布替尼44例。在NHL中BGB-11417单药剂量爬坡至640mg仍未到达最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD），并且仅有1例在160mg出现3级发热性粒细胞减少的剂量限制毒性（dose limiting toxicity, DLT）；在泽布替尼联合治疗组，泽布替尼在BGB-11417给药前8-12周开始给药，剂量为320mg QD，BGB-11417在CLL中的剂量爬坡至160mg、MCL中至80mg均未观察到DLTs，而在TN CLL组中的起始剂量即为160mg，并且在剂量爬坡期间观察到了较好的耐受性和初步疗效。

安全性结果显示无论单药还是联合治疗，≥3级不良事件（AE）的发生均不常见且可管理（图2），最常见的≥3级AE为一过性的中性粒细胞减少，且肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome, TLS）的发生也较低且可管理，仅1例TLS高风险的CLL患者在接受单药治疗期间出现实验室TLS。

图2. 单药及联合治疗组≥3例TEAEs的发生情况

尽管每个队列中的剂量递增尚未完成，但初步的剂量水平已经观察到治疗反应（表2）。

表2. BGB-11417在各类型B细胞肿瘤中的单药和联合剂量以及初步治疗反应

AML&MDS—103研究⁴

103研究计划纳入R/R及新诊断的AML及MDS患者，此次EHA报道的结果截至2022年2月，纳入了31例均为AML患者，其中新诊断19例，R/R 12例，治疗方案均为联合注射用阿扎胞苷。BGB-11417的给药剂量分为40、80、160mg，均为10天，阿扎胞苷剂量均为75mg/m²×7d。在剂量爬坡期间有2例出现DLTs（4级中性粒细胞减少/血小板减少），尚未达到在AML患者中的MTD，给药28天的剂量方案也正在计划中。

安全性数据显示常见的3级及以上AE为血液学毒性（图3），可通过剂量调整和给予细胞因子进行管理。

图3. 最常见的TEAEs

103研究在EHA中目前仅公布了AML患者的相关结果，MDS队列尚在入组早期。但在40mg、80mg及160mg且给药时间为10天的情况下，也观察到了大部分AML患者的治疗反应（图4）：TN患者的ORR（CR+CRi+MLFS+PR）为74%，R/R为64%，其中在CR+CRi中有38.5%的患者获得了MRD阴性缓解。同时随着剂量增加，无论是TN还是R/R，在更高剂量的160mg组均观察到了CR+CRi更高的趋势。

图4. 最佳的总体反应率

专家点评

吴德沛 教授：目前，Bcl-2抑制剂已在肿瘤领域中得到广泛应用和探索，这类药物在血液肿瘤中的疗效已得到临床的广泛认可。然而，相关的副反应以及耐药现象均提示现有的Bcl-2抑制剂仍存在待优化的空间。

BGB-11417是一种经过结构改造的、对Bcl-2蛋白有更高活性和选择性的抑制剂，同时对Bcl-xL等其他凋亡蛋白同样具有较高选择性，使其在血液肿瘤可能具有潜在更好的疗效。此次EHA中报道的两项针对BGB-11417 的早期研究结果表明，BGB-11417在剂量爬坡过程中B细胞肿瘤及AML患者耐受良好，且在未达到临床试验2期推荐剂量阶段已经显示出较好的抗肿瘤活性，更多疗效及安全性结果将随着患者入组和随访进行进一步评估。未来，针对CLL、MCL及MDS患者的2期研究也已经在计划中，并将在不同疾病类型患者中与其他药物（如泽布替尼等）联合，进行更多治疗方案的探索，以期为血液肿瘤患者提供更多、更优的治疗选择。

吴德沛 教授、主任医师、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十三届全国政协委员

中华医学会血液学分会主任委员兼全国实验诊断学组组长

欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）全球委员会委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员

中华医学会内科学分会常务委员

《中华血液学杂志》总编

 J Hematol Oncol副主编

参考文献：

1. Cell Death Differ. 2018 Jan;25(1):56-64.

2. Nan Hu et al. Cancer Res 2020;80(suppl 16):3077.

3. Stephen Opat et.al. 2022EHA Abstract P687.

4. Jake Shortt et.al. 2022EHA Abstract P590.