双特异性纳米抗体进驻风湿领域，ozoralizumab治疗类风湿关节炎疗效瞩目 | 研究速递

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Ozoralizumab是新型的三价双特异性纳米抗体，期刊Arthritis Rheumatol.（影响因子15.483）于6月21日发表了其治疗RA的2/3期试验（TS152-3000-JA）的首个结果：

➤在对甲氨蝶呤应答不佳的RA患者中，ozoralizumab治疗16周的ACR20应答率超过75%：30mg组为79.6%、80mg组为75.3%，均显著高于安慰剂。

➤在16周和24周的ACR50和ACR70应答方面，两种剂量ozoralizumab同样均显著优于安慰剂。

➤总体耐受性良好。严重不良事件的发生率很低：安慰剂组2例（2.7%）、ozoralizumab 30mg组4例（2.6%）、80mg组4例（2.6%）。

随着达标治疗策略的施行和新型药物的应用，类风湿关节炎（RA）的管理得到较大改善。然而RA的治疗需求尚未得到满足，现有治疗下只有20%-25%的患者实现完全缓解。因此探寻新的治疗药物仍是学界的研究热点之一。肿瘤坏死因子α（TNFα）与RA的发病机制密切相关，基于此最新研发的ozoralizumab是三价双特异性纳米抗体。

6月21日，期刊Arthritis Rheumatol.（影响因子15.483）发表了ozoralizumab的2/3期试验（TS152-3000-JA）的首个结果，该试验旨在评估两种剂量ozoralizumab（30mg、80mg）联合甲氨蝶呤（MTX）治疗对MTX单药治疗应答不佳的活动性RA患者的疗效和安全性。

研究方法

本项多中心、双盲、平行组、安慰剂对照的2/3期试验包括为期24周的双盲治疗期（A期）和28周的开放标签治疗期（B期，表1），共纳入381名日本患者，纳入标准为：①年龄20-75岁；②对甲氨蝶呤应答不佳，已使用甲氨蝶呤至少12周，并且在基线检查前至少6周MTX剂量无变化（6–16mg/周）；③活动性RA（TJC68≥6、SJC66≥6和高敏C反应蛋白≥0.6mg/dL或血沉≥28mm/h）。

表1 研究A期和B期设计

研究主要终点是第16周的ACR20应答率和第24周改良Sharp评分较基线的变化（ΔmTSS）。研究使用ΔmTSS评估患者的结构性进展状况：无进展（ΔmTSS≤0）、结构性缓解（ΔmTSS≤0.5）和ΔmTSS≤最小可检测变化（SDC，本试验为1.0）。

研究结果

➤疗效

1.基于ACR应答率，ozoralizumab可有效治疗RA

经16周的治疗后，安慰剂组ACR20应答率为37.3%，与之相比，ozoralizumab治疗组的ACR20应答率显著升高（p<0.001，图1A）：30mg组为79.6%、80mg组为75.3%。第24周时，ozoralizumab组的ACR20应答率同样显著高于安慰剂组（图1B）。

图1 各治疗组16周（A）和24周（B）的ACR应答率

与ACR20应答率相似，在第16周和第24周，ozoralizumab组的ACR50和ACR70应答率均显著高于安慰剂组。此外，患者对ozoralizumab应答迅速，第一周即观察到ACR20应答率显著高于安慰剂组（图2）。

图2 各治疗组ACR20应答率随时间的变化

2.ozoralizumab或可预防/减少结构性损伤进展

第24周，安慰剂组的ΔmTSS（最小二乘均值）为0.8，ozoralizumab 30mg组为0.6，80mg组为0.4。虽然ozoralizumab组的ΔmTSS均低于安慰剂组，但不具有统计差异。ozoralizumab组（30mg、80mg）结构性无进展率(ΔmTSS≤0)显著高于安慰剂组。

➤安全性

安慰剂组不良事件发生率为62.7%，ozoralizumab 30mg组为76.3%，80mg组为72.1%。不良反应以轻中度居多，感染的发生率最高。严重不良事件的发生率很低：安慰剂组2例（2.7%）、ozoralizumab 30mg组4例（2.6%）、80mg组4例（2.6%）。注射部位反应发生率低，严重程度轻。

研究结论

综上，ozoralizumab（剂量为30mg和80mg，每4周一次）对MTX应答不佳的RA患者的临床症状和身体功能有显著的治疗效果，给药后治疗效果起效迅速，并且试验期间耐受性良好。

本项试验中，两种剂量ozoralizumab的疗效未见重大差异，因此30mg剂量被认为足以实现ozoralizumab与MTX联合治疗的最大临床疗效。在预防关节结构性损伤方面，与安慰剂组相比，ozoralizumab组均观察到显著应答，但未见显著差异。不过值得注意的是，ozoralizumab组与安慰剂组的结构性无进展患者比例存在显著差异，这表明在部分活动性RA患者中，ozoralizumab或可预防或减少关节结构损伤的进展。

参考文献：Takeuchi T, Kawanishi M, Nakanishi M,et al. Phase II/III results of the anti-TNF multivalent NANOBODY® compound 'ozoralizumab' in patient with rheumatoid arthritis (OHZORA trial)[J]. Arthritis Rheumatol. 2022 Jun 21. doi: 10.1002/art.42273. Epub ahead of print. PMID: 35729713.