“黑暗森林法则”——预防1型糖尿病，关闭信号才是关键！CELL子刊发表重磅研究

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提起“1型糖尿病”的病理生理机制，通常认为，会主动破坏胰岛β细胞的“自身免疫系统”是始作俑者。不过，来自芝加哥大学科研团队的一项研究成果颠覆了人们的认知——β细胞本身发出的某些信号可能会诱导自身免疫攻击，关闭信号才是预防1型糖尿病的关键！该研究发表于《细胞报告》（Cell Reports），影响因子9.995。

此外，科研人员表示，“β细胞靶向疗法”使得“关闭信号”的治疗策略成为可能，当下已经开展对新型药物（ML355）的研发工作。新疗法有望阻止免疫系统破坏β细胞，防止高危或早发患者进展为1型糖尿病。

“黑暗森林法则”——β细胞发出特殊信号或触发免疫系统攻击

利用基因工具，研究人员将1型糖尿病高风险实验鼠体内一种名为Alox15的基因进行了敲除或删除。

Alox15这种基因会产生一种被称为12/15脂氧合酶的酶，而这种酶就像β细胞发出的一种特殊信号，会导致β细胞产生更多炎症。

研究发现，删除Alox15基因后的小鼠β细胞数量得以保留，渗透到胰岛环境的免疫T细胞数量也出现了减少，防止了1型糖尿病的发生。并且，这些小鼠还表现出PD-L1蛋白编码基因的表达增加，而后者可以抑制自身免疫。

为此，科研人员表示，预防1型糖尿病的关键在β细胞本身而非免疫系统。

图1 相关机制

“复杂的对话”——“兵戎相见”还是“岁月静好”？

“免疫系统不仅仅决定有一天它会攻击你的β细胞。我们的想法是，β细胞本身以某种方式从根本上改变了自身，以吸引这种免疫力。” 芝加哥大学医学教授和糖尿病转化研究中心主任Raghavendra Mirmira说道。

当敲除这个基因后，β细胞不再向免疫系统发出信号，免疫攻击被完全抑制，即使我们没有干预免疫系统。这告诉我们，β细胞和免疫细胞之间存在着复杂的对话，如果给予了干预，就可以预防糖尿病。

这让我们了解了导致1型糖尿病发生的又一潜在机制。这是一个巨大的、不断变化的领域，对于1型糖尿病的预防，我们更应关注β细胞本身，而不仅仅是自身免疫。

关闭信号——“β细胞靶向疗法”或令1型糖尿病预防成为可能

科研人员表示，“β细胞靶向疗法”使得“关闭信号”的治疗策略成为可能，并且已经开展对新型药物（ML355）的研发工作，有望阻止免疫系统破坏β细胞，防止高危或早发患者进展为1型糖尿病。

研究人员测试了一种抑制人类β细胞12/15脂氧合酶的药物。发现，这种名为ML355的药物可以提高PD-L1水平，表明它可以中断自身免疫反应，防止糖尿病的发展。

理想情况下，这种药物更适合那些有家族病史、有早期1型糖尿病迹象、或确诊后不久胰腺受损严重的1型糖尿病高危患者，科研人员透露，正在计划开展临床试验。

“这项研究表明，抑制人体内的这种酶可以增加PD-L1的水平，表现出有希望的前景。通过β细胞靶向治疗，我们相信，只要疾病没有发展到β细胞被大规模破坏的地步，你就可以在这个过程开始之前予以干预，完全阻止疾病的发展，”研究人员表示。

参考资料：

[1]University of Chicago. "Focus on beta cells instead of immune system could be key to preventing type 1 diabetes." ScienceDaily. ScienceDaily, 28 June 2022. <www.sciencedaily.com/releases/2022/06/220628113322.htm>.

[2]Annie R. Piñeros, Abhishek Kulkarni, Hongyu Gao, Kara S. Orr, Lindsey Glenn, Fei Huang, Yunlong Liu, Maureen Gannon, Farooq Syed, Wenting Wu, Cara M. Anderson, Carmella Evans-Molina, Marcia McDuffie, Jerry L. Nadler, Margaret A. Morris, Raghavendra G. Mirmira, Sarah A. Tersey. Proinflammatory signaling in islet β cells propagates invasion of pathogenic immune cells in autoimmune diabetes. Cell Reports, 2022; 39 （13）: 111011 DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111011