JCO重磅｜短程放疗+化疗还是长程放化疗？局晚期直肠癌患者的新辅助治疗选择

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结直肠癌作为目前全球最为常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率位居第三位，死亡率位居第五位，且我国直肠癌较结肠癌发病率更高，加上直肠癌早期症状特异性不高，患者确诊时多为中晚期¹。对于局部晚期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC），术前同步放化疗联合直肠全系膜切除术（total mesorectal excision，TME）及术后辅助放疗的治疗模式是当前的标准治疗方案。近年来，为提高LARC患者的总体生存期（overrall survival，OS）和无病生存期（disease-free survival，DFS），新辅助放化疗模式成为研究热点。

全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）策略的潜在优势和既往的临床前瞻性数据表明，短程放疗可以提高治疗效率和治疗完成率，有节省医疗资源的优势。基于此，Journal of Clinical Oncology（2022 IF：44.544）发表了一项多中心随机对照试验（RCT）——STELLAR研究²，对短程放疗+新辅助化疗与长程放化疗（CRT）的疗效对比进行了探索。医脉通整理如下。

研究背景

术前长程CRT后TME手术是局部晚期直肠癌的标准治疗。但患者对该策略的耐受性差和依从性较差。此外，短程放疗（5次，每次5Gy）后实施切除手术是治疗直肠癌的另一种治疗选择。有两项RCTs表明，术前短程放疗与长程CRT在OS、DFS、局部控制及晚期毒性方面结果相当。而另有研究表明，短程放疗联合新辅助化疗可改善患者的无远处转移生存（MFS）。这些结果促使研究者进行了该项试验，以提高患者对化疗的依从性和完成率，增加治疗强度，并为LARC患者提供潜在的生存益处。

研究方法

研究纳入中国11个省份、16家医院的599例直肠癌患者，所有患者年龄18～70岁、ECOG评分为0～1分、临床原发肿瘤（cT）分期3～4期和/或区域淋巴结（N）阳性且无远处转移，以及肿瘤位于直肠远端或中部1/3。患者随机（1:1）接受短程放疗加化疗（TNT组）或长程同步放化疗（CRT组）。TNT组的治疗策略为短程放疗25 Gy/5f后给予4个周期的CAPOX治疗（奥沙利铂130 mg/m²，qd，D1；卡培他滨1000 mg/m²，bid，D1-14），术前治疗结束后实施手术，术后实施2个周期的CAPOX治疗；CRT组的治疗策略为放疗50 Gy/25f，同时给予卡培他滨（825 mg/m²，bid），术前治疗结束后实施手术，术后实施6个周期的CAPOX治疗。研究的主要终点为DFS，次要终点为总生存期（OS）、MFS、局部复发（LRR）、手术并发症、毒性及方案治疗完成率。

研究结果

从2015年8月30日至2018年8月27，研究纳入599例患者，302例患者随机分入TNT组，297例患者随机分入CRT组，每组有4例患者撤回知情同意书，最后共计591例患者纳入结果分析（图1）。

图1 患者入组情况

在465例接受手术的患者中，TNT组91.5%的患者接受R0切除术，CRT组87.8%的患者接受R0切除术（P=0.189）。TNT组71.1%的患者出现ypN0，而CRT组68.7%的患者出现ypN0（P=0.578）（见表1）。TNT组病理完全缓解（pathological complete response，pCR）和持续临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的总发生率为21.8%，显著高于CRT组的12.3%（P=0.002）。

表1  465例手术患者的手术病理特点

研究的中位随访时间为35.0（范围：8.3～63.9）个月。在ITT人群（n=599）中，202例患者（TNT组99例，CRT组103例）观察到局部复发（LRR）、转移或任何原因导致的死亡（见表2）。

表2  ITT患者的复发、转移及死亡情况

如图2A所示，对DFS的分析结果表明，TNT组3年DFS为64.5%（95%CI 58.3～70.7），CRT组3年DFS为62.3%（95%CI 56.1～68.5），TNT组的DFS表现非劣效于CRT（HR 0.883，单侧95%CI NA~1.11，单侧非劣性P＜0.001）。

TNT组3年OS为86.5%（95%CI 82.1～90.8），而CRT组3年OS为75.1%（95%CI 69.4～80.8）（HR 0.67，95%CI 0.46～0.97；P=0.033；图2B）。两组间MFS或LRR无显著差异。TNT组的3年MFS为77.1%（95%CI 71.7～82.6），CRT组的3年MFS为75.3%（95% CI 70.0～80.7）（P=0.475；图2C）。TNT组的3年LRR率为8.4%（95%CI 4.6～12.2），CRT组3年LRR率为11.0%（95%CI 6.5～15.5）（P=0.461；图2D）。

图2  LARC患者的DFS（A）、OS（B）、MFS（C）和LRR（D）表现

亚组分析表明，无论临床病理预后因素如何，对两组OS和PFS影响效果相似（图3）。

图3 DFS与OS的亚组分析

TNT组术前治疗期间急性III-V级毒性发生率为26.5%，而CRT组为12.6%（P＜0.001）。最常见的3～4级急性毒性为血液学毒性，TNT组血液学毒性为15.8%，CRT组血液学毒性为2.0%（P＜0.001）。具体见表3。

表3  TNT组与CRT组在术前治疗中的急性毒性发生率

研究结论

STELLAR研究表明，对于LARC患者，TNT联合TME策略的DFS表现非劣效于标准治疗。TNT组与CRT组的MFS、LRR比较没有显著差异。TNT组的3年OS较高，但未见显著差异。TNT组的术前3级毒性发生率高于CRT组（26.5% VS 12.6%），但总体安全性可控。这一发现为TNT的临床实践应用提供了额外的证据。术前短程放疗+化疗或可作为LARC患者长程CRT的替代方案。

参考文献

1. 薛珂，宗丹，詹梦娜等.局部晚期直肠癌新辅助放化疗研究进展.中国肿瘤外科杂志[J].2022,14(02):190-194.

2. Jin J,Tang Y,Hu C,et al.Multicenter,Randomized,Phase Ⅲ Trial of Short-Term Radiotherapy Plus Chemotherapy Versus Long-Term Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer(STELLAR).J Clin Oncol.2022 Mar 9:JCO2101667.