三探生物类改善疾病的抗风湿药物——聚焦慢性炎症与糖尿病、心血管疾病及骨折风险的关系

本文经纪立农教授团队授权发布，未经允许请勿转载。

抗炎药物是系统性炎性疾病的基础治疗手段。其中，生物类改善病情的抗风湿药物（biological disease-modifying antirheumatic drugs , bDMRADs）因其强大的抗炎作用和特异的靶向性，近年来逐渐应用于多种系统性炎性疾病的临床治疗中。

系统性炎性疾病患者存在慢性炎症状态，研究发现，慢性炎症状态参与心血管疾病、癌症、糖尿病、慢性肾脏疾病和非酒精性脂肪肝等多种疾病的发病和疾病进展过程。既往纪立农教授团队运用荟萃分析的方法针对bDMRADs与糖尿病、心血管疾病的相关性开展了一系列研究，进一步验证慢性炎症状态与糖尿病、心血管疾病间的因果关系。研究发现，使用bDMRADs的系统性炎性疾病患者的新发糖尿病患病率显著低于未使用bDMRADs的患者。在疾病类型亚组分析中，研究发现bDMRADs能显著降低类风湿关节炎患者出现新发糖尿病的风险。相关研究结果于2020年11月在国际期刊Pharmacological Research（IF=7.658）上发表，北京大学人民医院内分泌科医师林矗为文章的第一作者，蔡晓凌主任医师、纪立农教授为文章的共同通讯作者。

在心血管事件方面，纪立农教授团队发现，与非bDMARDs治疗相比，使用bDMARDs治疗的系统性炎性疾病患者心肌梗死、心力衰竭、心血管死亡和全因死亡的发生风险均显著降低，相关风险下降主要由队列研究结果驱动。相关研究结果于2021年在国际期刊Mediators of Inflammation（IF=4.06）上发表，北京大学人民医院内分泌科八年制临床博士生胡遂缘、医师林矗为文章的共同第一作者，蔡晓凌主任医师、纪立农教授为文章的共同通讯作者。

近期，纪立农教授团队对bDMARDs和骨折的相关性进行了研究。骨质疏松症是一种因骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨骼疾病。越来越多的学者认识到免疫系统参与骨质疏松的发病机制，现有的研究大多集中在炎症上。炎症因子介导的慢性炎症可能通过抑制骨形成和增加骨吸收导致骨丢失增加。绝经后骨质疏松女性患者中炎症因子水平升高，且与骨密度相关。既往流行病学研究也显示，系统性炎性疾病患者发生骨质疏松或骨质疏松性骨折的风险高于正常人群。考虑到炎症和骨代谢之间的潜在联系，提出科学假设：bDMRADs能否通过强效的抑制炎症过程起到防止或减缓与系统性炎症相关的骨丢失，从而降低炎性疾病患者骨折风险？

为了揭示bDMARDs使用与系统性炎性疾病患者骨质疏松骨折风险之间的关系，纪立农教授团队利用在系统性炎性疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎、炎症性肠病）人群中应用bDMARDs治疗且报道骨折事件的随机对照试验（RCT），通过荟萃分析方法，系统总结了bDMARDs与骨质疏松骨折风险的关系。该研究于2022年7月在国际期刊Pharmacological Research（IF：10.334）上正式发表，北京大学人民医院内分泌科医师吕芳为文章的第一作者，蔡晓凌主任医师、纪立农教授为文章的共同通讯作者。

纪立农教授团队系统检索了在Pubmed、Embase和the Cochrane Central Register of Controlled Trials上建库至2021年6月4日在系统性炎性疾病中使用bDMARDs且报道骨折事件的随机对照试验，并根据前述标准纳入合格研究。研究人员按Cochrane系统评价法评价纳入文献质量并提取相应数据，采用Review Manager 5.3进行荟萃分析，p<0.05视为有统计学差异。

结果显示：（1）在银屑病和银屑病关节炎患者中，使用bDMARDs的患者主要骨质疏松性骨折（OR，0.34 [95%Cl，0.15-0.76]，p=0.009）、髋部骨折（OR，0.22 [95%Cl，0.05-0.89]，p=0.03）和骨质疏松非椎体骨折（OR，0.26 [95%Cl，0.10-0.62]，p=0.003）风险显著低于未使用bDMARDs的患者。（2）类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、中轴型脊柱关节炎、炎症性肠病患者中，使用bDMARDs的患者和未使用bDMARDs的患者，主要骨质疏松性骨折、髋部骨折、骨质疏松非椎体骨折和全部骨折的风险相似。（3）亚组分析显示，在银屑病和银屑病关节炎患者中，病程较长的患者主要骨质疏松性骨折、髋部骨折的风险降低，但是未在短病程的患者中发现上述现象。

图 bDMARDs与主要骨质疏松骨折风险

综上所述，研究发现，bDMARDs能够降低银屑病和银屑病关节炎患者骨折风险。支持“bDMRADs通过强效的抑制炎症过程起到防止或减缓与系统性炎症相关的骨丢失，从而降低炎性疾病患者骨折风险的科学假设”。该发现进一步加深了我们对骨质疏松和骨质疏松性骨折与炎症之间存在着关系的理解，为骨质疏松的诊疗创新提供了新的灵感。

专家点评

纪立农（北京大学人民医院）：本研究通过利用在系统性炎性疾病中应用bDMARDs治疗的RCT研究数据，应用荟萃分析方法，系统地分析了bDMARDs使用与系统性炎性疾病患者骨折之间的关系。本研究发现，bDMARDs使用与银屑病和银屑病关节炎患者主要骨质疏松骨折、髋部骨折、骨质疏松非椎体骨折风险降低相关，支持炎症参与骨质疏松发病机制的科学假设，提示在某些炎性疾病中将抗炎治疗作为降低骨质疏松骨折风险手段之一的可能性。该荟萃分析利用在系统性炎性疾病人群研究的数据进行了炎症与骨质疏松骨折关系的分析结果也提醒临床医师重视系统性炎性疾病的骨骼健康。但需要注意的是，本研究纳入的所有RCT均未以骨折为研究终点、研究随访时间相对较短、未详细描述既往抗骨质疏松药物和治疗过程中糖皮质激素和非bDMRADs药物的剂量调整。未来还需要设计良好、以事件驱动的骨质疏松骨折结局研究来进一步验证抗炎药物与骨折的关系，以探索更好的改善骨质疏松骨折预后的抗炎治疗方法。

相关文章与链接：

1.bDMARDs与糖尿病：Lin C, Ji H, Cai X, Yang W, Lv F, Ji L. The association between the biological disease-modifying anti-rheumatic drugs and the incidence of diabetes: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2020 Nov;161:105216. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105216.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33007415/

2. bDMARDs与心血管：Hu S, Lin C, Cai X, Zhu X, Lv F, Nie L, Ji L. The Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and the Risk of Cardiovascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. Mediators Inflamm. 2021 Aug 31;2021:7712587. doi: 10.1155/2021/7712587.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34504395/

3. bDMARDs与骨折：Lv F, Hu S, Lin C, Cai X, Zhu X, Ji L. Association between biologic therapy and fracture incidence in patients with selected rheumatic and autoimmune diseases: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2022 Jul;181:106278. doi: 10.1016/j.phrs.2022.106278.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35644324/

作者介绍

吕芳

内分泌科临床博士，北京大学人民医院内分泌科医师，在糖尿病与骨质疏松、炎症与骨质疏松、成骨不全症的机制及治疗、糖皮质激素相关骨质疏松等领域开展了一系列研究，其研究成果发表在Pharmacological research，Bone，Osteoporos Int，Calcif Tissue Int等专业期刊，主持国自然青年项目一项。

胡遂缘

北京大学临床医学内分泌科八年制在读博士，从事糖尿病机制、治疗相关研究，以第一作者在Mediators of Inflammation，Frontiers in Endocrinology等国际医学专业期刊发表文章数篇。

林矗

北京大学临床医学八年制博士，北京大学人民医院内分泌科医师，从事糖尿病药物治疗学、炎症与自身免疫相关研究，以第一作者或共同第一作者身份在Cardiovascular Diabetology, Diabetes Obesity Metabolism, BMC Medicine, Frontiers in Immunology, BBA reviews on Cancer等国际医学专业期刊发表数篇原创性文章，累计引用逾百次。

纪立农

主任医师、教授、博士生导师。现任北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席，中华医学会糖尿病学分会名誉主任委员，中国医师协会内分泌代谢医师分会前任会长，世界卫生组织糖尿病定义、诊断和分型委员会顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员。担任《中国糖尿病杂志》主编， Journal of Diabetes Investigation执行编委。

蔡晓凌

北京大学人民医院内分泌科主任医师、博士研究生导师。在糖尿病药物治疗学，糖尿病与炎症、糖尿病并发症等领域开展了一系列研究，其研究成果发表在Frontiers in Endocrinology，BMC Medicine，Cardiovascular Diabetology等高质量SCI期刊。兼任中华医学会糖尿病学分会青年委员，中华医学会糖尿病学分会教育学组委员，中国女医师协会糖尿病专委会委员，北京医学会糖尿病分会委员。