JCO重磅 | 替莫唑胺或可诱导免疫致敏，提升MSS结直肠癌患者的免疫治疗疗效

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近年来，中国结直肠癌（CRC）发病率日趋增高，根据既往研究的循证支持，微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者对免疫治疗的应答效果较差，通过化疗等方式诱导肿瘤免疫应答是该领域的重要探索方向之一。近期一项II期试验（MAYA）评估了替莫唑胺联合免疫检查点抑制剂用于经治型mCRC患者的有效性和安全性。该研究发表于JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY（2020 IF：44.5），医脉通编辑整理如下。

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）可使错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）的mCRC患者获益，但多数pMMR/MSS的mCRC患者对ICIs具有耐药性，此类患者亟需免疫致敏等策略以增加对免疫治疗的反应。替莫唑胺可用于胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗，其作用机制与O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化有关。约40%的CRC患者中存在MGMT甲基化，但此类患者对替莫唑胺的总反应率低于10%，患者需伴MGMT蛋白表达缺失方可从中获益。有研究提示，替莫唑胺可在pMMR/MSS、MGMT沉默型mCRC中诱导超突变，进而实现mCRC的免疫致敏。基于此，研究者设计了MAYA试验，旨在评估替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗MSS和MGMT沉默的mCRC患者的有效性和安全性。

研究方法

该研究是一项多中心、单臂II期试验，研究的纳入标准为：患者年龄≥18岁，ECOG状态评分0或1分，组织学证实的不可切除的转移性结肠或直肠腺癌，具有可测量病灶，患者为MSS、MGMT启动子甲基化及MGMT表达缺失状态，患者既往均曾接受全身治疗。

研究分为两个治疗阶段（图1），第一治疗阶段中，所有患者首先接受替莫唑胺150 mg/sqm PO，1d-5d，q4w，共两个周期的治疗。治疗完成后进行放射学评估，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者进入第二阶段的治疗。第二治疗阶段中，替莫唑胺的给药剂量和时间与第一阶段一致，并联合纳武利尤单抗480mg q4w和伊匹木单抗1mg/kg q8w的治疗。每8周进行一次影像学评估，持续12个月，后续每12周进行一次评估。研究的主要终点为接受了第二阶段治疗的患者的8个月无进展生存（PFS），定义为第一阶段开始后，8个月内无疾病进展患者的比例。次要终点为患者的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、各治疗阶段的安全性和不良事件（AEs）以及生活质量（QoL）。

图1 研究设计

研究结果

2019年3月22日至2020年11月1日期间，共有135例患者接受了第一阶段的治疗。其中102例因替莫唑胺引发的死亡或疾病进展而停药，最终有33例患者进入第二治疗阶段，患者具体入组情况如图2所示。

图2 患者入组情况

患者基线特征显示，与第一治疗阶段的患者相比，第二治疗阶段的患者除中位年龄偏低和右侧病变较多以外，未观察到基线特征的统计学显著差异。

主要研究终点分析

截至2021年12月17日，第二治疗阶段患者的中位随访时间23.1个月。共有12例患者达到主要研究终点，8个月PFS率为36%（95%CI，23%-57%）。中位PFS和OS分别为7.0个月（95%CI，5.5-8.3）和18.4个月（95%CI，14.9-NA）（图3）；12和18个月的PFS率分别为24%（95%CI，13%-44%）和20%（95%CI，10%-41%）。

图3 第二治疗阶段的PFS（A）和OS（B）分析

ORR、DoR分析

患者ORR为45%（95%CI，29%-62%），其中15例PR，0例CR。其中8例患者于第一阶段治疗后实现PR，7例于第二阶段治疗后实现PR，患者的中位DoR为4.8个月（95%CI，3.8-NA）。

安全性和QoL分析

第一治疗阶段中，53%的患者出现了任何级别的AE，3%的患者出现了≥3级与替莫唑胺治疗相关的AE，具体情况如表1所示。第二治疗阶段中，任何级别和≥3级AE的发生率分别为91%和21%。任何级别和≥3级的免疫相关AE（irAE）主要为皮疹（18%和6%）、结肠炎（18%和3%）、甲状腺功能减退症（21%和0%）、甲状腺功能亢进症（9%和0%）、垂体炎（6%和3%）和肾上腺功能不全（3%和0%）（表1），未发生非预期的AE或与治疗有关的死亡。QoL分析显示，治疗期间未观察到明显的QoL评分变化，患者疾病进展时QoL评分显著恶化。

表1 安全性和生活质量分析

研究结论

MAYA试验达到了主要研究终点，其结果表明，替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗或可在pMMR/MSS和MGMT沉默的mCRC患者中诱导免疫致敏，进而产生持久的临床获益，且该方案的安全性可控。本研究结果证明在CRC模型和患者以及其他对替莫唑胺敏感的癌症中或可实现有效的临床转化。研究者认为，有必要进行后续的大型研究，以进一步探索该策略的适用患者群和临床应用标准。

参考文献：

1.Morano F, Raimondi A, Pagani F, et al. Temozolomide Followed by Combination With Low-Dose Ipilimumab and Nivolumab in Patients With Microsatellite-Stable, O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase-Silenced Metastatic Colorectal Cancer: The MAYA Trial. J Clin Oncol. 2022;40(14):1562-1573. doi:10.1200/JCO.21.02583