探究用药模式，优化治疗策略，从最新进展看克拉屈滨在AML治疗领域“角色”定位

急性髓系白血病（AML）是一种异质性较强、生存预后较差的血液系统恶性疾病，以老年患者居多。经典3+7化疗方案治疗fit AML患者完全缓解（CR）率约为60%¹，预估5年生存率约10%-35%²。而部分AML患者耐受性较差，接受现有手段治疗后缓解情况及生存结局尚未达到预期³，临床需求亟待满足。

2022年欧洲血液学协会（EHA）年会及Journal of Clinical Oncology（IF=50.7）分别公布了克拉屈滨创新联合方案在提高和改善unfit AML患者缓解率和生存状况等方面取得的突破性进展。本期小编将为您总结相关研究详情，与您共同感受AML治疗“脉搏”。

聚焦临床需求，克拉屈滨多重作用机制助力AML临床治疗

部分AML患者伴有器官功能异常、功能状态评分（PS）差、活动性恶性肿瘤和感染等，共病负荷较高，治疗选择有限；老年或unfit AML患者也存在生存预后较差等问题。去甲基化药物是这类患者的标准一线治疗，但作为单药治疗患者获益有限，缓解率为17-25%，中位OS约为9个月⁴。探究新型用药策略势在必行。

作为一种嘌呤类似物，克拉屈滨可以通过多重作用机制发挥抗肿瘤作用。该药可启动内源性Caspase-9细胞凋亡及直接导致线粒体损伤诱导细胞凋亡，作用于细胞静止期及分化期，发挥抗肿瘤作用；也可以通过抑制DNA甲基化转移酶（DNMT）发挥去甲基化作用，进而促进肿瘤细胞凋亡；此外，还可以促进阿糖胞苷的细胞摄取，提高白血病细胞阿糖胞苷水平，从而发挥协同抗肿瘤作用。克拉屈滨与现有治疗策略结合或可为AML治疗“锦上添花”。

克拉屈滨创新联合方案为高危及高共病负荷AML患者缓解带来新希望

2022年EHA会议公布的一项开放标签、II期研究评估了25例克拉屈滨/LDAC与地西他滨交替使用的低强度方案一线治疗肌酐或总胆红素≥2mg/Dl、ECOG PS为3或4、并发活动性恶性肿瘤或AML相关感染等成人AML患者的疗效与安全性⁵。值得注意的是，高达76%的患者显示预后不良。

基线特征：

表1 患者基线特征

治疗方案：

研究结果：

入组患者总缓解率（ORR）达72%。

完全缓解或伴血液学不完全恢复的完全缓解（CR+CRi）率达68%。CR患者中，MRD阴性率为35%。

在中位随访9.4个月时，中位总生存期（OS）为8.3个月，60天OS率高达83%。

研究结论：

本研究初步证实对于高共病负荷的unfit AML患者而言，克拉屈滨和LDAC联合地西他滨交替治疗方案可行且有效，该方案或可为这类患者提供新的治疗选择。

克拉屈滨创新联合方案联合靶向药物能否进一步改善老年或unfit AML患者缓解及生存状况？

近期Journal of Clinical Oncology上发布的一项研究评估了MD Anderson肿瘤中心60例老年或unfit AML患者接受克拉屈滨/LDAC联合BCL-2抑制剂与阿扎胞苷联合BCL-2抑制剂交替治疗后的缓解及预后情况⁶。

基线特征：

表2 患者基线特征

治疗方案：

研究结果：

CR+CRi率高达93%（CR，80%；CRi，13%），在可评估MRD的CR患者中，MRD阴性率84%。

图1 本研究患者缓解情况

中位随访时间为22.1个月，中位OS和无病生存期（DFS）均未达到，预估24个月OS和DFS率分别为60.4%和60.5%。

图2 本研究患者生存情况

研究结论：

克拉屈滨和LDAC联合BCL-2抑制剂交替阿扎胞苷联合BCL-2抑制剂方案是一种行之有效的低强度治疗方案。治疗后老年或unfit AML患者可获得高缓解率和持久MRD阴性率，且生存获益显著。

小结

现有治疗策略下，unfit AML患者的缓解及生存情况不尽人意，临床需求仍亟待满足。相较于常规去甲基化治疗，以克拉屈滨/LDAC联合去甲基化药物±靶向药物为代表的交替治疗方案在这类患者人群中展示出良好的耐受性和高效、深度缓解，且患者生存获益显著。克拉屈滨作为CLAG方案的核心化疗药物，通过多样化创新联合用药为unfit AML患者带来了治疗曙光。路漫漫道阻且长，AML临床治疗仍极具挑战性，期待未来克拉屈滨创新联合用药方案为该领域带来更多惊喜，造福更多患者。

参考文献：:

1.Tang, Kenny et al. “3+7 Combined Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia: Is It Time to Say Goodbye?.” Current oncology reports vol. 23,10 120. 4 Aug. 2021.

2.Fernandez HF, Sun Z, Yao X, et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009;361(13):1249-1259.

3.Kantarjian, Hagop M et al. “Acute myeloid leukemia: Treatment and research outlook for 2021 and the MD Anderson approach.” Cancer vol. 127,8 (2021): 1186-1207.

4.Ji, Jiang et al. “Comparison of Hypomethylator Monotherapy with Hypomethylator plus Chemotherapy for Intermediate/High-Risk MDS or AML: A Meta-Analysis.” Journal of Cancer vol. 11,10 2972-2980. 4 Mar. 2020.

5.Venugopal S, et al. 2022 EHA Abstract P581.

6.Kadia, Tapan M et al. “Phase II Study of Venetoclax Added to Cladribine Plus Low-Dose Cytarabine Alternating With 5-Azacitidine in Older Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, JCO2102823. 15 Jun. 2022.