Dr. Live | 免疫/靶向各领风骚，张力教授谈肺癌领域新进展与未来风向

编辑：小园XY

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2022年7月1-2日，2022年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO® 2022 China”在济南顺利召开。本届BOC/BOA对各瘤种的前沿进展进行了总结及回顾。会议期间，医脉通有幸邀请到中山大学肿瘤防治中心张力教授为我们分享了肺癌领域最新研究进展的思考，以及正在开展的重磅研究进展和未来面临的问题和挑战。

张力教授

博士生导师、肺癌首席专家

中山大学肿瘤防治中心，内科主任

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 副主任委员

中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO） 常务理事

CSCO-免疫治疗专家委员会 候任主委

广东省医学会临床研究学分会 主任委员

广东省临床医学学会精准医疗专业委员会 主任委员

广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

医脉通：请您谈下今年ASCO大会上，令您印象深刻的“中国之声”或重磅进展？

张力教授：今年ASCO是疫情之后的第三年的ASCO年会，大部分中国学者都是线上参会。总体上，今年ASCO的进展主要有几个方面：第一，在靶向治疗领域，最主要的进展是KRAS突变靶向治疗的进展，该领域又多了一种新药物——阿达格拉西布，这是一种靶向KRAS G12C突变的新药物。从目前结果来看，对于复治的患者，阿达格拉西布的客观有效率能达到43%，疾病控制率为80%，结果相当不错。大家知道，索托拉西布在KRAS G12C突变患者中的疗效已获肯定，也已获FDA批准。阿达格拉西布在今年ASCO大会公布结果，而且结果同步刊登新英格兰医学杂志，我相信，未来也会有越来越多靶向KRAS G12C的药物涌现。

除此之外，在EGFR耐药、c-MET突变NSCLC治疗领域也有重磅研究公布。第三，在免疫治疗领域，由程颖院长带领的国际团队开展的研究发现，首个PD-1单抗联合化疗（EP方案）在小细胞肺癌一线治疗中显示阳性结果，我们知道，K药、O药在这个领域可以说是铩羽而归，程颖院长牵头的这项研究使PD-1单抗首次在全球范围内取得阳性结果，也获得了ASCO口头报告，这是今年ASCO大会上，中国学者的亮点研究。另一项由浙江大学医学院附属第二医院邱福铭教授牵头开展的有关新辅助治疗疗程的研究，该研究评估了两周期 vs 三周期新辅助信迪利单抗联合含铂化疗在可手术切除的IB-IIIA期NSCLC患者中的疗效和安全性。最终研究显示，三个疗程的疗效要更好，免疫联合化疗的pCR更高。这也是免疫治疗领域的新进展，免疫治疗除了在晚期治疗领域，实际上也在早期或者局部晚期NSCLC领域不断地扩大应用。

医脉通：EGFR TKI是EGFR敏感突变患者的标准治疗选择，但耐药仍是不可避免的问题，今年ASCO大会上，我们注意到您牵头开展的研究也探索了奥希替尼联合治疗的疗效，请您谈下这项研究的亮眼数据，及后续的研究方向或计划？

张力教授：这个研究是由我们团队在EGFR突变NSCLC患者中开展的系列研究，该研究可分为几个队列，使用的药物是APG-1252（一种BCL-2/BCL-X抑制剂）。在I期研究中，纳入两个队列，其中一个队列纳入EGFR耐药患者，并使用奥希替尼联合治疗治疗这部分患者，该队列结果已在2021年 WCLC大会上进行了口头报告。今年ASCO大会上，研究者公布了队列B（旨在评估APG1252+奥希替尼一线治疗NSCLC的疗效）的结果，我们希望使用联合治疗方延缓第三代EGFR TKI的耐药。总体上，研究结果也是相当不错，客观有效率能够达到85%，疾病控制率能达到95%。基于目前的研究结果，目前正在考虑开展第三代药物的头对头临床研究。

医脉通：在口头报告专场，9006也探索了双特异性抗体+第三代EGFR TKI的疗效。近年来，双特异性抗体在各个瘤种中进展迅速，请您谈下这种联合策略在肺癌治疗领域的应用前景和方向？

张力教授：这个研究其实是大家比较关注的关于c-MET/HGFR、EGFR双特异性抗体的研究，该药物已在2021年5月获FDA批准用于EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者。本次ASCO大会上，研究者公布了双特异性抗体+EGFR在NSCLC患者中的更新结果：BICR评估的ORR为33%，临床获益率（CBR）为57%。该研究最初设计目的是探索第三代药物拉泽替尼+双特异性抗体在奥希替尼耐药患者中的疗效，早期研究取得了相当不错的结果。

更值得关注的是另外一项III期临床试验，基于该联合策略在二线治疗中的优异结果，研究者紧接着开展了一线用药队列（纳入20个患者）的研究，结果发现，其客观有效率达到100%。因此，研究者立即启动了一项III期临床试验，即奥希替尼 vs 拉泽替尼vs 拉泽替尼联合双特异性抗体的III期临床研究，目前这个临床试验正在进行中。

从初步的结果看来，联合治疗是克服第三代药物耐药的主要途径。非常期望该研究结果，如果未来取得阳性结果，很可能会改变EGFR突变患者使用EGFR TKI一线单药的金标准。即，对于EGFR突变患者，未来很可能会使用一线联合用药，让我们拭目以待该研究的最终结果。

医脉通：您刚才提到了这几项研究客观缓解率（ORR）达到80%或100%，ORR是否将来会转化为生存获益？

张力教授：从客观上讲，肿瘤缩小是评估药物疗效重要的指标之一，肿瘤缩小之后能维持多长时间也是重要指标之一。通常情况下，肿瘤缩小地越小，肿瘤再生长需要更多的时间。理论上，对于大部分有效的患者，将来应该能够转化为PFS的延长。

医脉通：靶向治疗的选择越来越多，但获得性耐药不可避免，一线治疗药物的选择会影响后续的治疗选择，进而影响整个治疗布局和患者的生存结局，那么，临床实践中应如何排兵布阵，能使患者取得生存获益的最大化？

张力教授：这是一个目前没有答案的问题，也是目前正在进行很多探索的问题。正如刚才提及的，联合治疗可能是将来的治疗选择之一。靶向治疗其实是有选择性的治疗方案，一定会产生耐药。联合用药实际上是通过抑制EGFR通路或旁路激活信号通路来克服耐药。目前正在开展III期临床试验，包括刚才提到的双特异性抗体+第三代EGFR TKI的联合，第二是联合化疗模式，例如奥希替尼（FLURA 2研究）、伏美替尼、阿美替尼都在开展与化疗联合的III期临床研究。联合治疗取得阳性结果之后，未来我们面临的问题可能是一线选择单药还是联合方案。

需要强调的是，VEGFR单抗联合第三代EGFR TKI并没有取得阳性结果。既往第一代EGFR TKI联合VEGFR单抗优于单用第一代EGFR TKI，但是，VEGFR单抗联合第三代EGFR TKI无论在一线还是二线治疗中都没有取得阳性结果，因此，VEGFR单抗联合第三代EGFR TKI似乎不是主要研究方向。所以，目前的探索的主要方向是第三代药物与靶向药物和化疗的联合，与bcl-2抑制剂的联合也可能是未来研究方向之一。未来，与抗体偶联药物的联合也可能是方向之一。

总体上，将来临床医生面临的问题是联合策略的选择，之后面临的问题是如何进一步细分人群，一部分患者可能仅需要单药治疗，另一部分患者可能需要联合方案。哪些患者需要单药或联合，也是需要解决的问题。目前，部分研究正在探索中，希望这些研究的结果能给出一些答案。