贝林妥欧单抗为儿童B-ALL并发IFD患者提供了治疗新选择

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联合化疗显著提高了急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的生存率，但侵袭性真菌病（IFD）仍然是治疗中最具挑战性的并发症。真菌治疗指南一致建议在“数周的抗真菌治疗期和明确的反应证据”期间停止化疗，以避免在骨髓抑制的情况下感染进一步进展。然而，化疗的长期延迟可能会增加ALL复发的风险。

贝林妥欧单抗作为一种新型的CD3和CD19双特异性抗体，在一项针对复发/难治性ALL儿童的临床试验中取得了良好的疗效，IFD也很少见（0%–1%）。这与宿主对真菌病原体的免疫反应相一致，其中吞噬细胞和T淋巴细胞至关重要，而B细胞的作用有限。贝林妥欧单抗或可为治疗期间确诊IFD的B-ALL患者提供一个有效的选择。

2022年6月21日，《英国血液学杂志》（British Journal of Haematology）发布了一项儿童B-ALL并发IFD的队列研究。该研究证实了贝林妥欧单抗桥接治疗或可使白血病的持续靶向治疗成为可能，同时延缓了与常规化疗相关的显著免疫抑制，为治疗感染留出了时间，具有良好的临床参考价值。

研究方法

从澳大利亚珀斯儿童医院（是西澳大利亚州唯一一家治疗癌症儿童的三级儿科医院）的白血病数据库中筛选自2018年1月1日至2021年12月31日期间接受贝林妥欧单抗治疗的B-ALL合并IFD的患者。在每个贝林妥欧单抗过渡治疗周期前后，通过流式细胞术评估微小残留病（MRD）。

根据欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）的定义，IFD的诊断分为：确诊（Proven）、拟诊（Probable）、疑诊（Possible）。对于不符合EORTC标准的病例，疑似IFD被视为IFD。

研究结果

研究期间，在133例积极接受治疗的B-ALL儿童中共计15例患者确诊IFD，其中8例接受了贝林妥欧单抗桥接治疗来应对9次IFD发作（确诊，n=4；拟诊，n=4；疑似，n=1）。

在原发性急性淋巴细胞白血病治疗过程中出现8次IFD发作，其中6次发生在诱导化疗期间或之后。在复发ALL的诱导化疗期间出现1次发作（患者2）；2次IFD发作伴有细菌性败血症发作（患者1和2）；2例患者在确诊IFD时正在接受米卡芬净预防治疗（患者2和患者8），3例患者接受氟康唑预防治疗，3例患者未接受任何抗真菌预防治疗。

表1 患者特征、真菌感染和治疗详情

以28天为一个周期，按照目标剂量给予贝林妥欧单抗15μg/m²/天，在第14天和第28天根据患者年龄给予鞘内甲氨蝶呤。贝林妥欧单抗桥接治疗持续时间范围为1至7个周期。从IFD确诊到开始使用贝林妥欧单抗的中位时间为3周，重新开始常规化疗的中位时间为20周。

开始使用贝林妥欧单抗后，9次IFD发作中5次中性粒细胞计数在整个过渡治疗期间保持不变（>1.0×10⁹/L）；4例患者在贝林妥欧单抗桥接治疗期间出现了短暂的中性粒细胞减少症自愈期（< 7天），但在其他时间维持了正常的中性粒细胞计数。

在第一个贝林妥欧单抗桥接治疗周期后的2天内，7次发作中的淋巴细胞计数短暂下降（<1.0×10⁹/L），2次保持正常。此后，9个周期中的6个周期，淋巴细胞计数维持在>1.0×10⁹/L。在贝林妥欧单抗桥接治疗期间，2例患者（患者2和3）出现短暂的淋巴细胞减少（0.2-1.0×10⁹/L），1例患者（患者4）在整个贝林妥欧单抗桥接治疗期间出现持续的淋巴细胞减少（0.2-1.0×10⁹/L）。

7例患者在开始使用贝林妥欧单抗前处于MRD缓解状态（<0.01%），在每个贝林妥欧单抗周期后MRD缓解状态得以维持。一名患者在开始使用贝林妥欧单抗前（患者6）的MRD为0.14%，在一个周期的贝林妥欧单抗治疗后MRD缓解。

所有患者的IFD症状和体征消失，并实现放射学完全缓解。对于患有肺曲菌病和多发性脑曲菌球患者3，最初在重复头颅成像中有部分但不完全的分辨率；在重新开始化疗之前，进行了手术切除（图1）。

图1 患播散性侵袭性曲霉病的患者3的脑T1加权磁共振成像。

（A）诊断时——表现为多发性脑曲菌球。（B）在8个月的抗真菌治疗和7个周期的桥接贝林妥欧单抗治疗后重复成像——显示总体改善，但存在持续性左颞叶损伤。（C）在间隔切除左侧颞侧曲菌球并重新开始常规化疗后重复成像——显示稳定的切除空腔，没有进行性感染的证据。

总之，接受贝林妥欧单抗桥接治疗后，所有患者均重新成功开始接受常规化疗。7例患者在首次完全缓解期继续接受前期治疗，所有患者在研究结束时（中位随访24个月）仍保持完全的临床、形态学和MRD缓解。

表2 贝林妥欧单抗桥接治疗后患者预后

研究结论

如本队列研究所示，在严重真菌感染的情况下，贝林妥欧单抗可用作B-ALL患者的桥接治疗，以最大限度地减少IFD治疗期间的骨髓抑制，同时维持白血病控制。

参考文献

[1]Yeoh, DK, Blyth, CC, Kotecha, RS. Blinatumomab as bridging therapy in paediatric B-cell acute lymphoblastic leukaemia complicated by invasive fungal disease. Br J Haematol. 2022; 00: 1– 6. https://doi.org/10.1111/bjh.18314.