群英荟·第8期 | 文献精读之奥妥珠单抗联合化疗一线治疗FL和MCL

“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”是为中青年血液科医生打造的专属学术交流平台，通过精读淋巴瘤领域有影响力的研究文献、讨论淋巴瘤诊疗热点话题，共同探索并总结淋巴瘤的优化诊疗策略，以提升中国淋巴瘤患者的生存率。

本期由西安交通大学第一附属医院贺鹏程教授和中南大学湘雅二医院彭宏凌教授担任大会主席，新疆医科大学附属肿瘤医院闻淑娟教授和广西医科大学附属肿瘤医院周达教授为大家解读奥妥珠单抗联合化疗作为一线治疗方案在滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤患者（MCL）领域中应用的相关前沿文献，并邀请江苏省人民医院朱华渊教授、空军军医大学唐都医院尹郸丹教授、西安交通大学第一附属医院李静教授和浙江大学医学院附属第二医院梁赟教授参与交流讨论，现将本期会议精彩内容整理如下。

文献精读（一）GALLIUM III期研究树立了奥妥珠单抗联合化疗方案FL一线治疗的新标准，中国亚组GALLIUM数据与全球GALLIUM FL人群的结果一致。

闻淑娟教授分享了2篇GALLIUM III期研究相关的文献，一篇是在2022 EHA大会公布，题目为“Obinutuzumab plus chemotherapy demonstrates lone-term benefit over rituximab plus chemotherapy in patients with previously untreated follicular lymphoma:final analysis of the GALLIUM study（奥妥珠单抗联合化疗在初治FL患者中的长期获益优于利妥昔单抗联合化疗：GALLIUM研究的最终分析）”^[1]。另外一篇是在Chinese Medical Journal发表，题目为“Efficacy and safety of obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma:a subgroup analysis of Chinese patients enrolled in the phase III GALLIUM study（奥妥珠单抗一线治疗FL的有效性和安全性：一项对参加GALLIUM III期研究的中国患者的亚组分析）”^[2]。GALLIUM研究是奥妥珠单抗的一项关键性研究，基于该研究，我国批准了奥妥珠单抗联合化疗用于FL一线诱导和维持治疗。GALLIUM研究中国亚组分析结果显示，与利妥昔单抗联合化疗方案相比，奥妥珠单抗联合化疗方案3年PFS率更高（81.8% vs 70.2%），延长了FL患者的PFS，是中国FL患者治疗更优的选择。

全球III期GALLIUM研究中位随访8年的最终分析

研究设计

研究共纳入1202例初治FL患者，按1:1随机分为两组，一组接受奥妥珠单抗联合化疗（G-chemo，n=601）诱导治疗，另外一组接受利妥昔单抗联合化疗（R-chemo，n=601）诱导治疗。诱导治疗结束（EOI）时达到部分缓解（PR）以上的患者接受维持治疗。

标准诱导治疗设计：

➤奥妥珠单抗联合化疗组：给予1000mg的奥妥珠单抗（C1:D1、8、15，C2-6或C2-8:D1）。

➤利妥昔单抗联合化疗组：按照375mg/m²体表面积给予利妥昔单抗（CnD1）静脉输注，持续6或8个周期。

维持治疗：

➤两组中缓解者继续维持治疗（奥妥珠单抗1000mg；利妥昔单抗375mg/m²；每2月一次）2年或直到疾病恶化。

主要终点：研究者评估（INV）的无进展生存期（PFS）。

次要终点：至下次抗淋巴瘤治疗的时间（TTNLT）、总生存期（OS）和不良事件（AE）发生率等。

至最终数据截止日期2021年7月30日，中位随访时间为8年。

研究结果

与利妥昔单抗联合化疗方案（55.7%）相比，奥妥珠单抗联合化疗方案（63.4%）的7年PFS显著改善（HR 0.77，95%CI 0.64-0.93；p=0.006，图1)。

图1 INV评估的PFS

亚组分析显示，无论患者种族、大肿块状态、Ann Arbor分期如何，均倾向于奥妥珠单抗联合化疗方案获益更多。亚洲亚组奥妥珠单抗联合化疗方案的获益更为显著，降低35%的疾病进展、复发或死亡的相对风险（HR 0.65，95%CI 0.41-1.02）。

与利妥昔单抗联合化疗方案相比，奥妥珠单抗联合化疗方案显著改善了患者的TTNLT（HR 0.71，95%CI 0.58-0.87；p=0.001)；7年后存活且未开始下一次抗淋巴瘤治疗的患者比例分别为74.1%和65.4%（图2）。

图2 INV评估的TTNLT

与非完全代谢缓解(CMR)患者相比，EOI时达到CMR患者的7年PFS率显著提高了30.7%（57.2% vs 26.5%；HR 0.31，95%CI 0.22-0.46；P=0.0001）、7年OS率显著提高了17%（90.2% vs 73.2%；HR 0.30，95%CI 0.18-0.52；P=0.0001）（图3）。

图3 根据EOI CMR状态评估PFS和OS

总体安全性与既往分析一致，没有观察到新的安全性问题。奥妥珠单抗联合化疗组严重AE（SAE）发生率为48.9%，利妥昔单抗联合化疗组43.4%。奥妥珠单抗联合化疗组（4.4%）和利妥昔单抗联合化疗组（4.5%）的致死性AE发生率相似，肺炎是最常见的致死性AE（分别为0.8%和0.2%）。奥妥珠单抗联合化疗组和利妥昔单抗联合化疗组分别有13.1%和9.9%的患者出现第二恶性肿瘤。调整随访时间后，两组间的发生率相似。

GALLIUM研究中国亚组分析结果

本研究对象为在中国各地参加开放、多中心、随机、III期GALLIUM研究的患者（以下简称中国患者），旨在报告中国亚组的结果。总体而言，其分析的结果与全球人群的结果一致。

INV评估的PFS结果显示，奥妥珠单抗联合化疗方案与利妥昔单抗联合化疗方案相比，显著延长PFS，疾病进展、复发或死亡的相对风险降低65%（3年PFS率为81.8% vs 70.2%；HR 0.35，95%CI 0.09-1.34；P=0.112，图4）。

图4 INV评估的PFS Kaplan-Meier曲线

安全性方面基本也与全球数据保持一致，中国亚组中，3至5级不良事件在利妥昔单抗联合化疗组更常见（97.0% vs 88.0%）。

研究结论

Gallium研究8年中位随访最终分析结果证实，与利妥昔单抗联合化疗方案相比，奥妥珠单抗联合化疗方案患者获益始终如一，夯实了奥妥珠单抗作为滤泡性淋巴瘤一线治疗的新标准。GALLIUM研究中国亚组分析的结果与全球人群的结果一致，奥妥珠单抗联合化疗方案或将为中国FL患者一线治疗提供更优的治疗选择。

专家热点讨论

在闻淑娟教授的精彩解读后，多位专家就奥妥珠单抗联合化疗方案的临床应用展开讨论。朱华渊教授表示，GALLIUM研究在FL领域是被提到最多、讨论最多的研究，而且目前在现有的循证医学证据支持下，奥妥珠单抗作为新型的CD20单抗，对于FL的一线治疗和维持治疗都获得了较好的PFS，并表示目前奥妥珠单抗在江苏已进入医保，在本中心的可及性较高，有更多的FL患者选择了奥妥珠单抗。尹郸丹教授认为在这两个研究中，奥妥珠单抗联合化疗方案在初治FL中都取得了很好疗效，在PFS方面也已经看到了明确的优势，尤其是POD24方面，奥妥珠单抗联合化疗将POD24事件的风险降低了46%。这两个研究坚定了临床医生使用奥妥珠单抗的信心，也期待在未来GALLIUM研究中国亚组分析在更长期的随访中，给出更多详细的信息。贺鹏程教授表示，目前奥妥珠单抗的疗效、安全性和地位均已经得到了临床医生的普遍认可，本中心也已经广泛使用，后续期待能跟不同中心的专家就临床中的MRD检测进行更深的探讨。

文献精读（二）G-DHAP方案诱导符合移植条件的MCL患者MRD阴性。

周达教授分享了Lancet Haematol发表的一篇题目为“Molecular response after obinutuzumab plus high-dose cytarabine induction for transplant-eligible patients with untreated mantle cell lymphoma (LyMa-101): a phase 2 trial of the LYSA group（符合移植条件的套细胞淋巴瘤患者接受奥妥珠单抗+大剂量阿糖胞苷一线诱导治疗后的分子学缓解[LyMa-101]：LYSA组II期临床试验）”^[3]的文献。该研究是目前首个评估奥妥珠单抗联合化疗在MCL患者中的抗肿瘤活性的大型II期临床试验，具有良好的指导意义。

研究设计

LyMa-101是一项前瞻性、开放性、单臂、II期临床研究，旨在评估使用奥妥珠单抗联合顺铂、阿糖胞苷、地塞米松(G-DHAP)在符合自体干细胞移植（ASCT）条件的MCL患者中的疗效。

研究共计纳入86例患者，给予以下治疗：

➤诱导治疗：G-DHAP（q3w）：奥妥珠单抗1000mg/m²（C1D1、D8和D15，C2-4D1）+地塞米松40mg（C2-4D1-4）+阿糖胞苷2g/m²/12h（D1）+铂类100mg/m²（D1）。

➤ASCT前预处理治疗：G-BEAM （奥妥珠单抗+BCNU+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑）+ASCT。

➤维持治疗：所有获得完全缓解、未证实的完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者将每2个月接受1次奥妥珠单抗（1000mg），持续3年。

➤MRD驱动的奥妥珠单抗按需治疗：在维持治疗3年后，对于MRD阳性患者的治疗方案是在第一个月的第1、8和15天注射一次奥妥珠单抗，然后每个月注射一次，直到MRD阴性。

主要终点：EOI时，即G-DHAP治疗4个周期后，骨髓中MRD阴性结果。

次要终点：G-DHAP治疗后和ASCT后、每6个月一次、3年维持期结束时和按需维持治疗期间的临床缓解；MRD阴性持续时间；PFS；OS；G-DHAP治疗的耐受性等。

研究结果

2016年11月29日至2018年5月2日期间，86例患者入组，81例患者完成诱导治疗，73例患者接受ASCT，67例患者在诱导治疗结束时进行了骨髓评价，其中1例骨髓阴性患者外周血阳性低于定量范围，所以共有66例患者进行外周血MRD评估。

EOI时，在所有MRD可评估患者中，骨髓MRD阴性率达到75%。

EOI时，在MRD可评估的患者中，82%（55/67）达到骨髓的MRD阴性，95%（63/66）达到外周血的MRD阴性（图5）。

图5 诊断和EOI时的MRD状态

通过微滴式数字PCR和外周血、骨髓中诱导治疗结束时的定量PCR确定MRD状态。低于定量范围的阳性最小残留疾病值被分成具有一个、两个或三个阳性的三重结果。

EOI时，全组队列中92%（78/85）患者获得缓解；根据Lugano标准，79%（67/85）患者达到CR。

12个月时PFS率达到94%（80/85）（95% CI 84.7–97.2），OS率达到96%（82/85）（95%CI 88.1–98.7）。在本次分析时，12名MRD阳性患者无一复发；唯一进展的患者在EOI时，在骨髓和外周血中为MRD阴性。

导致奥妥珠单抗停药的所有不良事件均发生在第1个周期，主要为3或4级血小板减少。G-DHAP与R-DHAP报告的不良事件和严重不良事件相似，在血液科易于管理，未发生治疗相关性死亡。

研究结论

LyMa-101试验达到了其主要终点，证实G+DHAP方案潜在活性，以及骨髓MRD阴性对长期疾病控制的潜在价值。G+DHAP方案在治疗符合移植条件的MCL患者时，使骨髓MRD阴性达到高水平，且表现出了良好的耐受性。总之，G+DHAP方案是符合移植条件的MCL患者的一线诱导新选择。

专家热点讨论

在周达教授的精彩解读后，多位专家就G+DHAP方案在MCL领域应用的研究展开讨论。梁赟教授认为，奥妥珠单抗作为目前iNHL治疗的基石性药物，再叠加传统化疗药物，这个联合方案更加贴近真实世界。以MRD作为指标相对来说比较新颖，而且不良事件没有超出预期评估，有一定的研究价值。李静教授则表示，一直以来奥妥珠单抗在FL一线治疗中取得了较好的疗效，但是在MCL方面的应用相关研究较少，而本研究创新的将奥妥珠单抗与DHAP联合用药，提示了较好的MRD转阴率，并且没有不可耐受的不良事件的发生，让我们看到了G+DHAP方案的优势，相信后续这个方案是可以在临床MCL患者中应用的，期待更进一步的研究。

本期“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”圆满结束，下期再见！

参考文献

[1] William Townsend，Wolfgang Hiddemann，Christian Buske，et al. Obinutuzumab plus chemotherapy demonstrates lone-term benefit over rituximab plus chemotherapy in patients with previously untreated follicular lymphoma:final analysis of the GALLIUM study. EHA Library. Townsend W. 06/11/22; 357070; S206

[2] Hong X N，Song Y Q，Shi Y K，et al. Efficacy and safety of obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma: a subgroup analysis of Chinese patients enrolled in the phase III GALLIUM study[J]. Chinese Medical Journal, 2022.

[3] Pslg A，Bf D，Ma E，et al. Molecular response after obinutuzumab plus high-dose cytarabine induction for transplant-eligible patients with untreated mantle cell lymphoma (LyMa-101): a phase 2 trial of the LYSA group. Lancet Haematol 2020; 7: e798–807