聚焦NAFLD，大咖共话前沿进展 | 第三届全球肝脏健康论坛顺利举办

2022年5月13日，第三届全球肝脏健康论坛在线上顺利举办。本届论坛共邀请四位国内外知名肝病领域专家，围绕非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等主题，分享了疾病治疗与基础研究领域的前沿资讯。

上海交通大学医学院附属第一人民医院消化科主任陆伦根教授，中国首都医科大学、肝脏保护与再生调节北京市重点实验室主任安威教授，菲律宾圣托马斯大学Sollano教授，德国消化内科专家Dajani博士分别进行了主题发言。

重点一览：

• 生活方式改变是治疗NAFLD的一线疗法，此外，肝脏保护剂在NAFLD的辅助治疗中发挥重要作用；

• 多项证据支持在NAFLD患者中使用必需磷脂（EPL），EPL作为NAFLD治疗药物的机制较为明确；

• 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）和MAFLD之间存在相互作用，可导致MAFLD和COVID-19患者出现不良临床结局；

• EPL可减轻MAFLD患者的疾病严重程度并改善患者生活质量。

一、NAFLD和NASH的治疗进展

陆伦根教授就治疗NAFLD/NASH的进展发表了观点。在亚洲，NAFLD的患病率估计为29.6%¹。正常肝发展到单纯性脂肪性肝病的发生率为3%~4%²。25%的患者将从单纯脂肪性肝病进展为NASH，并在3年内出现纤维化进展。NASH后续逐渐进展到肝硬化，且每年约有1%~4%的肝硬化患者发展成肝细胞癌（HCC）³。当然，也有部分患者会从单纯脂肪性肝病直接进展为HCC，或从NASH进展为HCC。

相辅相成，改变生活方式和药物治疗缺一不可

陆伦根教授表示，对于NAFLD和NASH，中国指南/共识推荐一线治疗方法为改变生活方式，通过饮食调整、减重、增加运动，从而控制代谢紊乱并改善脂肪肝^4,5。

此外，陆伦根教授介绍了NAFLD及相关代谢紊乱，在中国指南/共识推荐的一些常用药物治疗，包括二甲双胍、吡格列酮、他汀类/贝特类降脂药、血管紧张素酶-2受体拮抗剂和脂肪酶抑制剂等；辅助治疗可选用1~2种肝脏保护剂如维生素E、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱（即EPL），S-腺苷蛋氨酸（SAM）和还原型谷胱甘肽（G-SH）等^4,5。

NAFLD药物开发面临的三项重要挑战

陆伦根教授指出，在美国或欧洲，尚无药物获批用于NASH的治疗⁶。研究显示二甲双胍对改善NAFLD/NASH患者的肝脂肪变性⁷并无显著改善作用，因此世界胃肠病学会（WGO）和美国肝病学会（AASLD）不建议使用二甲双胍治疗成人NASH^8,9。此外，熊去氧胆酸（UDCA）治疗NAFLD患者的获益亦不明显¹⁰。在一项针对2型糖尿病合并NASH患者进行的随机对照试验中，EPL联合基础治疗较单独基础治疗显著改善肝酶、糖化血红蛋白和肝脏超声检查结果，并显著延缓肝纤维化进展¹¹。另一项荟萃分析结果也验证了EPL降低NAFLD疾病严重程度的有效性¹²。

陆伦根教授就NAFLD和NASH治疗药物研发提出了三方面挑战¹³：

第一，目前，大多数临床前动物模型未表现出NAFLD的代谢表型；

第二，NAFLD治疗靶点具有异源性，单一的靶点治疗可能收效甚微；

第三，NAFLD是一种进展缓慢的疾病，在长期肝组织学活检中取样的误差和研究者之间存在的误差，都可能导致对临床（结果）的判断出现分歧。

目前，进入Ⅲ期研发阶段的NAFLD治疗药物包括2种肝脏靶向治疗药以及12种非肝脏靶向治疗药物¹⁴。

综合陆伦根教授上述观点，对NAFLD和NASH的治疗虽有诸多尝试性研究，包括传统治疗药物、标准治疗药物、肝细胞保护剂以及目前尚在研发中的药物，但并未得出一致性的确证性结论。当前，肝脏保护剂仍在NAFLD的辅助治疗中发挥重要作用。在未来的治疗中，肝脏保护剂如EPL和UDCA很可能与新疗法联合应用。

二、肝膜保护对NAFLD/NASH的重要性

安威教授从细胞生物学角度切入，强调磷脂是细胞膜和细胞内膜的重要组成部分。磷脂双分子层的结构与功能包括保持细胞完整性、支持膜的流动性和渗透性、帮助转运不带电荷的分子等。其中，磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）的含量最多¹⁵，PC/PE比值为细胞膜完整性的关键调节因素¹⁶。

磷脂的降低/变化易损伤肝脏细胞，肝细胞膜和细胞内膜结构损伤源于磷脂水平降低或磷脂组成改变，从而导致膜流动性下降¹⁷。研究发现NASH患者肝脏PC/PE比值降低，而1，2-二亚油酰磷脂酰胆碱（DLPC）是多烯磷脂酰胆碱（PPC）的主要活性成分，给予EPL能够显著增加肝细胞膜和其他细胞膜中DLPC的比例¹⁷，并可增加PC/PE的比率¹⁸，这可能是EPL在肝脏疾病早期治疗中发挥有益作用的机理。

EPL的相关证据

EPL对于肝脏的保护机制可能包括增加膜的流动性、提高膜对脂质过氧化的抵抗力，并具有抗胆汁淤积的作用¹⁹。在NAFLD中，脂质过氧化与疾病严重程度相关，导致炎症和肝损伤²⁰。研究表明，EPL会降低脂质过氧化物水平²¹，保持谷胱甘肽（GSH）的浓度，增强细胞清除自由基分子的能力^21,22。

此外，瘦素（LP）也有助于限制甘油三酯（TG）在肝细胞中的储存，以防止肝毒性增加，同时降低胰岛素抵抗^23,24。对高脂饮食小鼠的一项研究表明，使用EPL治疗几周有利于调节NAFLD小鼠瘦素水平，减轻胰岛素抵抗²⁵。

安威教授认为，EPL可保护并促进遗传物质增加，减少细胞凋亡。基础研究显示，EPL治疗可能增强大鼠肝部分切除术后或放疗后肝细胞增殖及肝再生²⁶，并减轻动物肝纤维化²⁷。

众所周知，游离脂肪酸在被巨噬细胞吞噬后会触发肝细胞凋亡，从而引发炎症和肝纤维化²⁸，使用EPL和磷脂酰肌醇（PI）处理后，可明显降低他莫昔芬诱导的HepG2细胞凋亡²⁹。

另有研究表明，EPL可提升肝细胞膜转运蛋白活力，如乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、胆汁酸输出蛋白（BSEP）和糖蛋白（P-GP）等²⁹，表明肝脏细胞更为健康。

EPL在肝病治疗中发挥多重作用的具体机制包括：

• 刺激肝细胞主动再生：EPL可以通过促进有丝分裂或增加DNA含量，刺激肝脏再生^30-32；

• 帮助解毒：EPL通过抑制脂质过氧化，帮助解毒和去除毒性物质，同时可防止细胞发生脂肪变性、纤维化或者更加严重的肝硬化^29,33,34；

• 保护肝细胞：EPL可增加膜的流动性，帮助重要物质跨膜转运，以保护肝细胞，同时保护遗传物质，并减少细胞凋亡^29,30,32。

总结安威教授上述观点，第一，破坏细胞膜和细胞内膜可提高NAFLD易感性；第二，靶向膜保护相关的细胞和分子机制防止细胞损伤，可能有益于治疗结局；第三，基于EPL的抗脂毒性和保护遗传物质等保肝特性，其被作为NAFLD治疗药物的机制较为明确。

三、COVID-19和MAFLD之间的相互作用及其对临床结局的影响

Sollano教授对MAFLD和COVID-19的疾病机制相互影响进行了分析。COVID-19是本世纪现阶段发生的最严重的感染性临床疾病，它不仅感染呼吸系统，还可能导致身体多个器官发生并发症，比如肝损伤³⁵。

COVID-19和MAFLD的相互作用

肝损伤和COVID-19可相互作用，从而导致患者临床结局更差。一项系统性综述发现，感染COVID-19后，肝损伤的发生率为14.8-53%³⁶。研究表明，约20%的COVID-19患者即使无基础肝病也可能出现肝损伤³⁷。而在202例感染COVID-19的NAFLD患者的回顾性研究中则发现，NAFLD患者感染COVID-19后，比非NAFLD患者更易出现肝功能异常³⁸。与不伴有MAFLD患者相比，MAFLD患者的COVID-19结局较差³⁹。

导致MAFLD和COVID-19患者不良临床结局的机制

MAFLD患者通常为丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高的缺氧性肝损伤⁴⁰，COVID-19中的肝损伤可能是细胞因子风暴和病毒的细胞毒性引起^41,42，相关作用机制仍需要进一步研究。

四、EPL治疗MAFLD的疗效评估

Dajani博士对EPL在辅助治疗MAFLD的价值上予以了肯定。Dajani博士指出，目前针对MAFLD的治疗尚无公认的有效药物，而肝脏保护剂（包括EPL）仍然是治疗MAFLD的重要选项，可用于辅助治疗⁴³。EPL治疗可降低MAFLD患者的转氨酶水平，改善超声检查和弹性成像结果⁴⁴，减少脂肪变性并减轻疾病严重程度^45,46。此外，EPL可改善MAFLD患者的实验室检查相关指标，在一定程度上减轻患者症状^44,47。

综上，Dajani博士认为EPL治疗MAFLD是有效的、可耐受的，并且对肝病患者的生活质量会带来积极影响。

五、小结

本届论坛主要由四位专家分享了NAFLD/MAFLD治疗和基础研究领域的前沿资讯。单纯脂肪性肝病可进展为NASH和纤维化，并可进一步进展为肝硬化甚至HCC，生活方式改变是治疗NAFLD的一线疗法，此外，肝脏保护剂在NAFLD的辅助治疗中发挥重要作用。

参考文献（向下滑动）：

1.Wong SW, et al.Indian J Gastroenterol 2020;39(1):1–8.

2.Fan JG, et al.J Hepatol 2017;67:862–73.

3.Targe et al.Egypt J Radiol Nucl Med 2021;52:228.

4.Gao X, et al.J Diabetes 2013;5:406–15.

5.Fan JG, et al.J Dig Dis 2018;1–11

6.Chapman RW, et al.Br Med Bull 2020;133(1):95–104.

7.Li Y, et al.Biomed Rep 2013;1(1):57–64.

8.LaBrecque DR, et al.J Clin Gastroenterol 2014;48(6):467–73.

9.Chalasani N, et al.Hepatology 2017;67(1):328–57.

10.Zhang W, et al.Asia Pac J Clin Nutr 2020;29(4):696–705.

11.Sas E, et al.J Hepatol 2013;58:S549.

12.Dajani AI, et al.World J Clin Cases 2020;8(21):5235–49.

13.Thiagarajan P, et al.J Clin Exp Hepatol 2019;9(4):515–21.

14.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show

15.Li Z, et al. Cell Metab 2006;3(5):321–31.

16.Escribá PV, et al. J Cell Mol Med 2008;12(3):829–75.

17.Gundermann KJ, et al. Clin Exp Gastroenterol 2016;9:105–17.

18.Lüchtenborg C, et al. Lipids 2020;55(3):271–8.

19.Gundermann KJ, et al. Pharmacol Rep 2011;63:643–59.

20.Svegliati-Baroni G, et al. Free Radic Biol Med 2019;144:293–309.

21.Klinger W, et al. Z Gastroenterol 1991;29(Suppl. 2):14–17.

22.Gusdon A, et al. Oxid Med Cell Longev 2014; Article ID 637027.

23.Jiménez-Cortegana C, et al. Biomedicines 2021;9:762.

24.Wong V, et al. Gut 2010;59:969–74.

25.Lee HS, et al. Life Sci 2014;118:7–14.

26.Krop-áčováK,MišúrováE. Physiol Res 1995;44:241–7.

27.Lieber CS,et al.Hepatology 1990;12:1390–8.

28.Akazawa Y, et al. J Gastroenterol 2018;53:893–906.

29.Wupperfeld D, et al. Euro Fed Lipid Congress 2021.

30.Demirbilek S, et al. Hepatol Res 2006;34:84-91.

31.Martelli A, et al. Med Sci Res 1989;17: 995–96.

32.Kropáčová K, Mišúrová E. Physiol Res 1995;44:241–7.

33.Klinger W, et al. Z Gastroenterol 1991;29(suppl 2):14-17

34.Holeček M, et al. Arzneimittelforschung 1992;42:337-339.

35.Li J, et al.J Clin Transl Hepatol 2020;8(1):13-17.

36.Velarde-Ruiz Velasco JA, et al.Ver Gastroenterol Mex (Engl Ed) 2020:85(3):303-11.

37.Pazgan-Simon M, et al.J ClinMed 2022;11:308.

38.Ji D, et al.J Hepatol 2020;73(2):451-3.

39.Gao F, et al.J Gastroenterol Hepatol 2020:36(1):204-7.

40.Ebert EC.Mayo Clin Proc 2006;81(9):1232–6.

41.Liu J, et al.EBioMedicine 2020;55:102763.

42.Qi F, et al.Biochem Biophys Res Commun 2020;526(1):135–40.

43.Dajani A, et al. Drugs Ther Perspect 2021;37:249–64.

44.Dajani A, et al. Arab J Gastroenterol 2015;16:99-104.

45.Maev IV, et al. BMJ Open Gastroenterol 2020;7:e000368.

46.Dajani A, et al.World J Clin Cases 2020;8(21):5235–49.

47.Ivashkin VT, et al.Drugs Real World Outcomes 2021;8:369–82.