Dr. Live | 孜孜以求，不倦探索：王洁教授谈CHOICE-01亮点、新型免疫疗法与未来方向

编辑：小园XY

医脉通整理，未经授权请勿转载。

2022年7月1-2日，2022年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO® 2022 China”在济南顺利召开。本届BOC/BOA对各瘤种的前沿进展进行了总结及回顾。会议期间，医脉通有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院王洁教授为我们分享了CHOICE-01研究的主要亮点、生物标志物指导免疫治疗的研究方向，以及有潜力的新型免疫疗法。

王洁 教授

主任医师，协和医大长聘教授，博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科主任

2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者

国家“杰出青年”基金获得者

教育部创新团队带头人

第七届中国青年女科学家奖获得者

入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员

中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

北京医学会肿瘤分会副主任委员

北京慢性病防治与健康教育研究会副会长

医脉通：您牵头开展的CHOICE-01研究在今年ASCO大会上公布了最新结果，包括生物标志物分析结果，您能否结合相关结果谈下这项研究的亮点以及未来的研究方向或计划？

王洁教授：CHOICE-01研究是自2019年开启的一项III期随机双盲对照研究，旨在评估特瑞普利单抗联合化疗对比单纯化疗用于非小细胞肺癌的疗效。研究的主要亮点，一是，该研究纳入了鳞状和非鳞状非小细胞肺癌。第二，对于单纯化疗失败之后的患者，有约60%患者可交叉至特瑞普利单抗组，不论从伦理或人性化层面，都是比较好的研究设计。第三，该研究的生物标志物分析是采用全外显子测序（WES），能帮助研究者更深入地分析免疫联合治疗的预测因素。今年ASCO大会上更新的结果，也更新了生物标志物的分析结果。可以看到，在非鳞状非小细胞肺癌亚组患者中，FA-PI3K-AKT、与炎症微环境相关的IL-7信号通路与联合治疗的生存时间的延长有相关性。该研究中，除了大家看到的OS可显著延长之外，生物标志物分析也是该研究亮点之一。
联合治疗中也应该要探寻哪些是优势人群。对于目前的PD-1/PD-L1单抗+化疗，目前还没有很好的预测因子，PD-L1的表达在联合治疗中的预测力度大大降低，因为有化疗等其他很多因素的影响。例如，在CHOICE-01研究中，FA-PI3K-AKT信号通路的改变、介导免疫微环境的IL-7信号通路的改变，未来有可能在免疫联合治疗中都是潜在的预测因素，但是也需要更多研究数据的证实，包括真正意义上以生物标志物为基础去筛选人群并进行潜在研究。
未来，关于CHOICE-01研究，研究团队会基于全外显子测序分析数据，进一步深入探寻免疫联合治疗疗效和生存相关的生物标志物，希望能够得到更确切的数据。

医脉通：免疫治疗在非小细胞肺癌领域的发展可谓“百花齐放，百家争鸣”，您能否分析下目前有哪些有希望、有潜力的新型免疫疗法，有望在“免疫治疗大军”中脱颖而出？目前这些新型免疫疗法都取得了哪些结果？

王洁教授：免疫治疗的确是百花齐放，我们从经典的PD-1、PD-L1抑制剂的成功拓展到了其他免疫检查点抑制剂，包括Treg抑制剂这类药物，还有除了抑制剂之外的包括OX40等在内的免疫激动剂抗体，未来都非常有前景。除了免疫检查点抑制剂和激动剂之外，还有新抗原疫苗、浸润性T淋巴细胞的治疗、CAR-T疗法等，这些在肺癌领域、实体瘤领域目前都开展了一些研究，目前在国内也开展了相关的研究和探索。未来，我相信，在免疫治疗领域一定会有很多药物涌现，这些药物可能转眼之间就进入到我们的临床研究和临床实践中。目前看来，这些新的治疗方式，依然需要与PD-1/PD-L1抑制剂这种经典的免疫疗法联合，此外，免疫新疗法与抗血管药物的联合，也是未来非常重要的方向之一。

CHOICE-01研究ASCO大会更新结果

背景

CHOICE-01研究既往结果显示，无论肿瘤PD-L1表达如何，PD-1抗体药物—特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者能够显著改善PFS和OS。今年ASCO大会上，王洁教授团队进一步公布了全外显子组测序分析（WES）结果，以确定与生存相关的生物标志物。

方法

CHOICE-01研究纳入465例初治且无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者。入组患者以2:1随机分配接受特瑞普利单抗240mg（n=309）/安慰剂（n=156）联合化疗，共4-6个治疗周期，序贯特瑞普利单抗或安慰剂联合标准维持治疗，直至出现疾病进展、无法耐受的毒性或治疗达到2年。分层因素包括PD-L1表达高低、组织学特征和吸烟史。主要终点是依据RECISTv1.1标准通过研究者评估的PFS。次要终点包括OS、安全性和通过盲法独立审查委员会（BIRC）评估的PFS。

结果

数据截止于2021年10月31日，在预先指定的PFS最终分析中，经过研究人员评估的特瑞普利单抗组PFS显著优于安慰剂组，中位PFS分别为8.4个月和5.6个月（HR=0.49[95%CI：0.39-0.61]，两侧P<0.0001）;1年PFS率分别为36.7%和17.2%。

最终PFS结果

瑞普利单抗组的BIRC评估的PFS也明显更长。在包括组织学特征和PD-L1表达高低在内的关键亚组中，均观察到PFS的改善。

PFS亚组分析

在OS中期分析中，特瑞普利单抗组OS显著长于安慰剂组，中位OS分别为未达到和17.1个月（HR=0.69[95%CI：0.52-0.92]，双侧P=0.0099）。

OS结果

特瑞普利单抗组和安慰剂组的3级及以上不良事件（AE）发生率相似，分别为78.6%和82.1%。与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组更常见导致停药的AE（14.3% vs 3.2%）和致命性AE（5.5% vs 2.6%）。

394例患者WES的结果表明，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组中肿瘤突变负荷（TMB）高（每百万碱基对10个及以上突变）的患者PFS改善显著，中位PFS分别为13.1个月和5.5个月（交互作用P值=0.026）。

按TMB分层的PFS和OS结果

此外，FA-PI3K-Akt通路或IL-7信号通路突变的患者更能从特瑞普利单抗联合化疗中获益，PFS和OS改善显著（交互作用P值≤0.01）。

与疗效相关的信号通路

结论

该研究表明，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗能够显著改善晚期NSCLC患者PFS和OS，且安全性可控。研究结果支持，特瑞普利单抗联合化疗作为无EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者一线治疗选择。