HEMA视点 | 张会来教授：曙光初现，觅FL预后评估与治疗之道

滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的常见类型，约占所有NHL的20~30%。FL目前仍然难以治愈，患者在达到缓解后会反复复发，甚至出现转化，导致患者预后不良。因此，在淋巴瘤患者不断追求更长生存、更高生活质量的今天，精准预后分层和优化治疗手段变得愈发重要。医脉通特别邀请天津医科大学肿瘤医院张会来教授，分享FL治疗的临床经验与科内研究成果，以期为血液科同道提供帮助。

医脉通：FL目前难以治愈，尽早识别高危患者对FL治疗至关重要。能否请您简单介绍一下目前常用的预后分层系统及不足？

张会来教授：不可治愈性是FL患者的主要威胁，目前我们比较关注的是24个月内疾病进展（POD24）和转化的患者，这部分患者往往预后较差：对比无POD24患者，POD24患者的5年总生存期（OS）降低近40%；每年FL患者中大约有2-3%出现转化，整体生存也较无转化患者更差。

目前FL的预后模型最常用的是FL国际预后指数（FLIPI）和FLIPI2。由于FLIPI是利妥昔单抗前时代通过回顾性研究得出的评估工具，不一定适用于现阶段；而FLIPI2是利妥昔单抗时代通过前瞻性研究获得的模型，缺乏大规模样本的验证。现有模型均无法精准判断POD24和转化的发生，因此FL的预后仍待进一步探索。

医脉通：据了解，您及团队在FL领域通过一项回顾性分析建立了ICPI预后模型，能否请您简单介绍一下？

张会来教授：由于现有的预后模型不再适用或缺乏便捷性，我们也在不断探索新的预后模型。我团队发表了一项FL预后的回顾性研究，建立了免疫临床预后指数（ICPI）新型预测模型，并比较了其与FLIPI、FLIPI2和PRIMA-PI的鉴别能力和同质性¹。最后确定了PFS的五个独立预后因素（III/IV期、LDH升高、Hb<120g/L、CD4+<30.7%和CD8+>36.6%），建立ICPI并将患者分为3个风险组：高危（4-5个危险因素），中危（2-3）和低危（0-1）。

与FLIPI，FLIPI2和PRIMA-PI（C指数，0.613-0.647）相比，ICPI提供了足够的鉴别能力（C指数值为0.679）和良好的预测性能，具有优秀的识别高危人群的能力和便捷性，对FL患者的预后评估价值较大。

图1 由4个评分系统定义的危险组的PFS。(A)FLIPI，(B)FLIPI2，(C)PRIMA-PI，(D)ICPI的训练集，(E)ICPI的内部验证集，(F)ICPI的外部验证集。

医脉通：FL预后取得了较大进展，其诊疗策略不断推陈出新，基于您多年的临床经验，FL患者该如何选择治疗方案呢？

张会来教授：FL大部分为III/IV期患者，很难彻底治愈，所以治疗策略的选择尤为重要。在FL一线治疗中，首先判断患者有无治疗指征，其中最关键的是患者是否出现相应的症状。如果有治疗指征，应用一线标准治疗方案；如果没有治疗指征，建议患者定期到门诊复查，有治疗指征之后再开始治疗。

目前一线治疗方案包括靶向CD20单抗利妥昔单抗、奥妥珠单抗的单药以及联合化疗，其中最常联用的是苯达莫司汀或CHOP方案，无论抗CD20单抗联合苯达莫司汀还是CHOP，患者的完全缓解（CR）率和OS相似，但这两种方案的复发率和安全性存在差异：对比联合CHOP方案，抗CD20单抗联合苯达莫司汀能为FL患者带来更低的复发率和更低的毒性，其感染和骨髓抑制发生率更低²。

R，利妥昔单抗；G，奥妥珠单抗；B，苯达莫司汀；CHOP，环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和泼尼松

随着精准治疗的理念逐渐深化，未来可能根据基因检测结果来选择治疗方案，比如EZH2突变患者选择G-CHOP或者R-CHOP疗效更优，而没有EZH2突变的患者建议选择BR或者GB方案。此外，一项回顾性研究发现，对比BR方案，R-CHOP方案可使SUVmax＞13的FL患者获得更高的缓解率³。因此，SUVmax＞13的FL患者选择G-CHOP或者R-CHOP方案更优。

医脉通：去年，新型抗CD20单抗奥妥珠单抗在国内获批FL一线适应症，您中心作为我国最具影响力的恶性淋巴瘤诊治中心之一，想必科室内积累了丰富的用药经验，能请您分享一下奥妥珠单抗在真实世界中的应用体会吗？

张会来教授：目前奥妥珠单抗已在FL患者中广泛应用，自进入医保以来，其亲民的价格使FL患者有更多的治疗选择。我中心也积累了一些奥妥珠单抗治疗的临床病例，其中一例是37岁男性患者，2021年确诊为1-2级FL伴有较大的肿瘤负荷，PET-CT提示腹腔盆腔多发结节，SUV12.4，8.8×3.6cm，FLIPI评分为中危。2021年9月给予患者G-CHOP方案化疗，6个周期后达到CR，目前进入奥妥珠单抗单药维持治疗。

另一例是我院第一例应用奥妥珠单抗的FL患者，于2020年5月发病，但由于患者无治疗指征，尚未开始治疗。2021年7月该患者出现疾病进展，出现腹腔淋巴结和颈部淋巴结增大，以及腹水、盗汗等症状，再次活检结果显示1级FL，但是Ki67增殖指数提示有较强侵袭性，同时PET-CT提示该患者肿瘤负荷较大，腹腔、盆腔多发淋巴结增大，SUV8.9，16.3×15.9cm，β2微球蛋白3.64mg/L，再次穿刺活检提示为1-2级FL。给予患者G-CHOP方案化疗，1月后复查发现存在残留情况，于是改用GB方案，6个周期后患者达到CR，接受奥妥珠单抗维持治疗至今。G联合化疗方案可使FL获得更长的PFS和更深缓解，降低POD24和转化的风险。

医脉通：利妥昔单抗全球应用超过25年，很多患者可能都面临着利妥昔单抗难治的问题，这部分患者能不能从奥妥珠单抗当中获益呢？在新药时代，R/R FL治疗的探索方向还有哪些？

张会来教授：既往利妥昔单抗耐药的患者依然能从奥妥珠单抗中获益，特别是在FL患者和难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，所以未来我们仍会考虑在这部分患者中应用奥妥珠单抗。

新药时代，复发难治（R/R）FL治疗的探索方向包括最近热门的PI3K抑制剂、双特异性抗体（Mosunetuzumab）、EZH2抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗、BTK抑制剂等，这些值得期待的新药及新疗法在FL领域蓄势待发。

（1）FL患者的整体生存质量是非常重要的，只有应用高效低毒的新药，才能在保证患者生活质量的前提下带来更好的生存获益。PI3K抑制剂的单药客观缓解率（ORR）达到50%左右，但较高的毒性限制了应用。

（2）CD20×CD3双特异性抗体Mosunetuzumab近期在欧盟获批用于治疗接受过≥2线治疗的FL，我中心也牵头开展了Mosunetuzumab联合来那度胺的多中心临床研究，相信该治疗方案能为高危、POD24、PI3K抑制剂及CAR-T等其他方案难治或进展的FL患者带来更好的获益。

（3）在发生EZH2突变的FL患者中，EZH2抑制剂的单药ORR为69%，但是CR率仅有12%，联合应用有望进一步加深缓解程度⁴。

（4）现有数据表明，CAR-T细胞疗法也有望为FL特别是≥3线的患者带来更好的长期的生存获益。

（5）尽管BTK抑制剂在国外尚未获批用于FL治疗，但目前我中心的研究数据显示，BTK抑制剂联合靶向CD20单抗在难治FL中可获得较高的缓解率。

医脉通：您对FL预后模型以及治疗探索还有何展望？

张会来教授：由于并发FL和DLBCL（FL/DLBCL）患者的预后介于单纯1-3a级FL患者和原发DLBCL患者之间，且一般不纳入临床试验，我们尚未明确哪种预后模型能更好地评估其预后。于是我中心针对FL/DLBCL患者开展预后研究，其OS的预后因素包括FL分级、细胞来源和Ann Arbor分期，基于这3个因素开发了临床病理学预后指数（CPPI），其对比既往的DLBCL-IPI以及FLIPI、FLIPI2均有更优的预测效能⁵。

在去年的欧洲血液学会（EHA）年会我团队对一万多篇的文献进行meta分析，以确定FL患者中POD24的潜在危险因素，最后纳入7个相关指标：可溶性白细胞介素2受体（sIL-2R）升高、总代谢性肿瘤体积（TMTV）>510mL、β2微球蛋白升高、LDH升高、病理3a级、淋巴瘤相关巨噬细胞/高倍视野（LAM/HPF）≥15、维生素D缺乏，有助于未来开发优化的FL的POD24风险分层模型。

近期，我们利用基因表达Omnibus数据库通过非监督聚类来确定m6A调控因子的表达特征并归纳风险评分，结果显示m6A评分较低与患者预后不良相关，中位生存时间为8.84年（95%CI，7.251-10.429），明显短于m6A评分高的患者（15.73年，95%CI，11.729-19.731，P<0.0001）⁶。低评分m6A组TNFRSF14、CREBBP和CARD11等基因更常发生突变，富含免疫/炎症反应，但同时有大量浸润T细胞，以及免疫逃逸相关的指标PD-1、PD-L1的表达上调。m6A评分可以预测免疫治疗队列中抗PD-L1抗体的缓解，并识别了部分FL患者的耗竭肿瘤微环境，可能有助于指导FL患者采取更有效的免疫治疗策略。

此外，我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发国家，HBV感染会增加B细胞淋巴瘤的发病率。针对HBV感染，我团队最近发表的关于HBV阳性的FL分子遗传学特点的研究显示，HBV阳性的FL患者组织学分级、POD24的比例更高，并具有更突出的免疫逃逸和免疫抑制作用，其较多基因突变与ABC DLBCL的相似⁷。

小结

FL目前仍难以治愈，延长患者的整体生存为重中之重。抗CD20单抗依然是FL的治疗基石，无论是单药还是联合化疗均改善了FL患者的预后，众多新药、新疗法已在FL的治疗中展现出可观的疗效和安全性。相信随着研究的不断深入，新的预后模型也有望进一步指导临床治疗，惠及更多FL患者。

张会来 教授  

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗      

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中国医促会肿瘤内科分会副主任委员

中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv、Front Oncol、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。

参考文献：

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2. Mondello P, Steiner N, Willenbacher W, Cerchione C, Nappi D, Mauro E, Ferrero S, Cuzzocrea S, Mian M. Bendamustine plus Rituximab Versus R-CHOP as First-Line Treatment for Patients with Follicular Lymphoma Grade 3A: Evidence from a Multicenter, Retrospective Study. Oncologist. 2018 Apr;23(4):454-460.

3. Xie M, Wang L, Jiang Q, Luo X, Zhao X, Li X, Jin J, Ye X, Zhao K. Significance of initial, interim and end-of-therapy 18F-FDG PET/CT for predicting transformation risk in follicular lymphoma. Cancer Cell Int. 2021 Jul 26;21(1):394.

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6. Tingting Zhang, Hengqi Liu, Fenghua Gao, Wenchen Gong, Yaoli Cui, Jin He, Lanfang Li, Lihua Qiu, Zhengzi Qian, Shiyong Zhou, Bin Meng, Xiubao Ren, Huilai Zhang, Xianhuo Wang. m6A-regulator expression signatures identify a subset of follicular lymphoma harboring an exhausted tumor microenvironment. Front. Immunol. 2022 June 06;13:922471. 

7. Ren W, Wang X, Yang M, Wan H, Li X, Ye X, Meng B, Li W, Yu J, Lei M, Xie F, Jiang W, Kimby E, Huang H, Liu D, Li ZM, Wu K, Zhang H, Pan-Hammarström Q. Distinct clinical and genetic features of hepatitis B virus-associated follicular lymphoma in Chinese patients. Blood Adv. 2022 May 10;6(9):2731-2744.