DA-EPOCH-R治疗双表达和双打击DLBCL疗效如何？TP53突变对临床结果又有何影响？

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种异质性疾病，包括三分之一的MYC和BCL2蛋白过度表达（双表达淋巴瘤，DEL）患者和5-10%的MYC、BCL2和/或BCL-6染色体重排（双/三打击淋巴瘤，DH/TH）患者。在20-25%的DEL患者中可检测到TP53突变。意大利研究者进行了一项研究，探索了在连续接受DA-EPOCH-R方案（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素联合利妥昔单抗）治疗的DEL患者队列中TP53突变和BCL2、MYC易位的发生率和预后作用。

研究方法

该研究回顾性分析了自2013年以来在意大利北部4个血液学科室接受DA-EPOCH-R治疗的所有诊断为DEL的患者。纳入标准为（1）年龄≥18岁，经组织学证实诊断为DEL；（2）有福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）样品；（3）除在等待免疫组化结果和细胞遗传学特征时进行第一个周期的R-CHOP外，未接受之前的治疗。排除标准为HIV阳性、诊断时涉及中枢神经系统，以及组织学显示诊断为非DEL。

研究结果

患者特征及治疗方案

自2015年11月至2020年3月，共有122例DEL患者接受DA-EPOCH-R治疗。中位年龄为59岁（24-79岁），62%为男性。纳入患者基线信息如表1。

表1

生存结果

中位随访24个月（IQR：14-38个月）后，110例患者存活，22例患者死亡（n=20疾病进展，n=1毒性反应，n=1自杀）。2年时无进展生存（PFS）率（95% CI）和总生存（OS）率分别为74%（66-83%）和84%（77-91%）（图1A和B）。DEL、DEL-MYC、DEL-BCL2和DEL-DH/TH之间的2年OS率和PFS率没有显著差异，DEL-DH/TH亚组的生存率有下降趋势（OS率：66%[47-92%]，P=0.058）（图1C和D）。根据国际预后指数（IPI）评分进行的分析结果显示，中-高和高IPI评分患者的2年PFS率（62%[范围：51-76%]）和OS率（71%[范围：61-85%]）低于低-中和低IPI评分患者的2年PFS率（88%[范围：79-98%]）和OS率（98%[范围：94-100%]），P值均为0.002（图1E和F；表2)。

图1

表2

TP53突变评估

122例患者中，有69例患者（57%）可对TP53突变进行回顾性评估。69例中包含44例DEL（64%）、6例DEL-MYC（9%）、9例DEL-BCL2（13%）和10例DEL-DH/TH（15%）。总体而言，16例患者（23%）存在致病性TP53突变。研究根据TP53突变的存在与否来评估结果，两组的主要临床特征无统计学差异（表3）。

表3

突变型和野生型病例的2年PFS率分别为58%（范围：37-91%）和80%（范围：70-93%；P=0.033），2年OS率分别为62%（范围：40-96%）和88%（范围：78-99%；P=0.036）（图2A和B）。

多变量分析

患者PFS和OS的Cox多变量模型分析表明，TP53突变、IPI 3-5和缺乏中枢神经系统（CNS）预防对OS的预后有负面影响，而女性与PFS的显著改善相关（表4）。

表4

复发患者的预后情况

在28例复发的患者中（n=17 DEL，n=4 DEL-SH[仅伴有BCL2易位]，n=7 DEL-DH/TH），19例（68%）死于淋巴瘤，9例患者仍然存活（n=6 DEL，n=3 DEL/BCL2）。9例患者中，5例患者在接受不同的挽救治疗方案后完全缓解（n=2自体造血干细胞移植，n=2异基因造血干细胞移植，n=1来那度胺联合放疗）

CNS预防和中枢神经系统复发

在诊断时，只有两例患者有脑脊液受累：一例患者死于系统性进行性疾病早期，另一例患者在接受包括大剂量甲氨蝶呤在内的治疗后仍然存活。CNS预防措施由主治医师自行选择。66例（54%）患者接受了系统性高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX），40例（33%）患者接受了甲氨蝶呤和阿糖胞苷鞘内化疗，16例（13%）患者没有接受任何CNS预防。未接受CNS预防的患者CNS复发风险较低。与接受鞘内CNS预防（75%，范围63-91%）或无CNS预防（65%，范围42-100%）相比，系统性含甲氨蝶呤CNS预防方案的2年OS率（94%，范围88-100%）更好，P=0.008（图2C和D）。即使排除预后最差的亚组DH/TH患者，接受系统性甲氨蝶呤的2年OS率也有显著优势（2年OS率分别为96%、81%和63%，[P<0.001；图2E和F]）。

图2

研究结论

本研究发现DA-EPOCH-R联合HD-MTX治疗无TP53突变的DEL和DEL-SH淋巴瘤的疗效良好，但对于DEL-DH/TH亚型或有TP53突变的DEL患者的生存率较低，需要进行进一步的临床研究，以探索DA-EPOCH-R联合HD-MTX在临床中的疗效。

参考来源：Dodero A, Guidetti A, Marino F, et al. Dose-adjusted EPOCH and rituximab for the treatment of double expressor and double-hit diffuse large B-cell lymphoma: impact of TP53 mutations on clinical outcome. Haematologica. 2022;107(5):1153-1162. Published 2022 May 1. doi:10.3324/haematol.2021.278638.