研究前沿 | ABACUS研究，阿替利珠单抗新辅助治疗改善顺铂不耐受肌层浸润性膀胱癌患者预后

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导读

ABACUS是一项单臂、Ⅱ期临床研究，该研究旨在评估肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者根治性膀胱切除术（RC）术前阿替利珠单抗治疗2周期的疗效。日前，该研究的最终结果发表在EUROPEAN UROLOGY上。让我们一起来看下。

背景

含顺铂的新辅助化疗+RC是MIBC的标准治疗方案。高达50%的患者不耐受含顺铂新辅助化疗，优先接受RC，这导致部分患者的生存率较低。阿替利珠单抗和帕博利珠单抗已被用于顺铂不耐受、生物标志物阳性的转移性患者的前线治疗。这两种药物在新辅助治疗中也有相关研究。帕博利珠单抗新辅助治疗结果显示，患者病理完全缓解（pCR）率为38.5%（95%CI 30.5%-46.5%），2年无事件生存率为71.7%（95%CI 62.7%-82%）。病理缓解与PD-L1阳性状态及高肿瘤突变负荷（TMB）相关。

ABACUS的主要研究终点分析结果显示，患者pCR率为31%（95%CI 21%-41%）。此次，研究者报告了本研究的最终结果，包括无疾病生存（DFS）、总生存期（OS）和2年生存率。研究还观察了先前报道的生物标志物（CD8+ T细胞、PD-L1、TMB、成纤维细胞活化蛋白FAP和CD8+/GZMB+双阳性T细胞）和新的探索性生物标志物（FOXP3、主要组织相容性复合体Ⅰ类分子MHC-1和CD8+/CD39+双阳性T细胞）与疾病复发和生存之间的关系。此外，研究者还阐述了循环肿瘤基因（ctDNF）水平在阿替利珠单抗新辅助治疗中的作用。

研究方法

ABACUS是一项多中心、单臂、新辅助治疗的2期临床研究，研究纳入不耐受或拒绝接受含铂化疗的MIBC（T2-4aN0M0）患者。患者RC术前接受2周期的阿替利珠单抗治疗。术后第4、12、24周进行随访，同时采集患者的组织及血液样本并进行分析。主要研究终点为至少接受1周期阿替利珠单抗治疗并接受RC或因术前疾病进展退出研究的所有患者的pCR率。次要研究终点包括无疾病生存期（DFS）、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）、安全性、术后并发症发生率、生物标志物与治疗反应间的关系。

研究结果

患者特征及疗效

2016年5月至2018年6月期间，研究共纳入95例患者，其中87例患者接受了RC。8例患者未进行手术（1例在新辅助治疗后疾病进展，1例拒绝手术，1例撤回同意书，5例不适合进行手术）。患者基线数据及肿瘤特征符合预期，74%的患者肿瘤分期为T2期，75%的患者ECOG评分为0（表1）。所有患者的pCR率为31%（27/88，95%CI 21%-41%），PD-L1阳性患者的pCR率为37%（95%CI 22%-55%）。

表1 患者基线数据

截止2020年6月11日，最后一例患者做完手术。患者的中位随访时间为25个月（95%CI 25-26个月）。95例患者中22例（23%）疾病复发或死于复发，22例死于其他原因。2年DFS率为68%（95%CI 58%-76%，图1）。基线时（HR为2.4，95%CI 1.0-5.6，p=0.045）和手术时（HR为13，95%CI 3.7-43，p＜0.001）肿瘤临床分期高（T3-4）与DFS较差有关；手术时阳性淋巴结（HR为6.6，95%CI 2.4-18，p＜0.001）与DFS较差有关。2年OS率为77%（95%CI 68%-85%，图1）。

图1  DFS及生存期的Kaplan-Meier曲线

生物标志物与预后

治疗前生物标志物分析结果显示，基线时基质CD8+高表达与RFS相关（RR为0.29，95%CI 0.12-0.71）。PD-L1表达（RR为0.61，95%CI 0.28-1.4，p=0.22）和TMB（RR为0.80，95%CI 0.38-1.7，p=0.54）与疾病复发无关（图2A）。治疗后生物标志物分析结果显示，肿瘤微环境中FAP的表达与临床结果较差相关（RR为3.3，95%CI 1.2-9.3，p=0.02，图2B）。

图2 蛋白表达水平与复发和生存的关系

基线时，上皮内CD8+/CD39+的表达与应答（图3A）和RFS无关（图2A）；而治疗后有应答的肿瘤样本中CD8+/CD39+的T细胞表达升高（p＜0.05，图3A）。11%（8   /76  ）的样本中MHC-1缺失（H得分＜50）。MHC-1缺失与应答（图3B）或复发（图2A）无统计学相关性。治疗前后，FOXP3高表达均与应答有关（图3C）；但基线时FOXP3水平与疾病复发（RR为0.87，95%CI 0.37-2.0，p=0.074，图2A）或RFS（HR为0.86，95%CI 0.33-2.2，p=0.75）无关联。此外，研究者还发现基线时CD8与FOXP3表达正相关（r=0.40；图3D）。

图3 治疗前后生物标志物的表达水平

ctDNA与预后

基线时，63%的患者ctDNA阳性（ctDNA+，图4A）。在新辅助治疗之后，47%（14/30）的患者ctNDA+。新辅助治疗后ctDNA状态与手术时淋巴结状态及T分期显著相关（p=0.02，p=0.0005）。新辅助治疗后ctDNA状态与手术时其他临床特征（PD-L1状态等）无关。总体而言，3例基线ctDNA+的患者在阿替利珠单抗新辅助治疗后变为ctDNA阴性（ctDNA-）。这些患者在手术后也获得了pCR。另外2例基线ctDNA+患者，新辅助治疗后ctDNA清除，膀胱切除术后也获得了pCR。

膀胱切除术后，14%（5/36）的患者ctDNA+（图4A）；100%的应答者和100%的疾病稳定患者ctDNA-，疾病复发的患者多为ctDNA+（5/6 ctDNA+）。ctDNA的连续测量也与时间点及临床应答有关（图4B）。ctDNA除了与临床应答/复发相关外，与RFS间也存在很强的关联（图4C）。术后ctDNA+的患者复发率远高于ctDNA-的患者（RFS，HR为78，p＜0.001，图4C）。基线和新辅助之前前ctDNA-的患者未观察到疾病复发。

图4 ctDNA与临床预后的关系

研究采用Lund和TCGA分子分型法对患者基线转录组和ctDNA状态间的关联进行分析，结果显示，ctDNA+的患者多为TCGA分类基底/鳞状亚型和Lund分类鳞状细胞癌样亚型（图5A）。基线ctDNA+患者的肿瘤中富集了来自髓系（CD14、CD83、CD86、FCGR3B、CD163和CXCL8/IL8）和B/浆细胞系（TNFSF13B/BAFF、JCHAIN和SLAMF7）的免疫转录本（图5B）。Reactome通路富集分析证实了ctDNA+患者肿瘤中髓样信号的富集（图5C）。对大量RNA测序数据进行反卷积以量化细胞亚群的相对频率，ctDNA+患者的整体免疫评分更高（主要由于髓系亚群细胞增多，如单核细胞、中性粒细胞、M1巨噬细胞和树突状细胞，图5D）。

图5 基线ctDNA+患者的髓系特征

结论

阿替利珠单抗新辅助治疗可改善不耐受顺铂的MIBC患者应答及DFS，CD8+的表达和ctDNA水平的变化与患者预后相关，可用于个性化制定患者的治疗方案。

参考文献：Bernadett Szabados, Mark Kockx, Zoe June Assaf et al. Final Results of Neoadjuvant Atezolizumab in Cisplatin-ineligible Patients with Muscle-invasive Urothelial Cancer of the Bladder. EUROPEAN UROLOGY. Accepted April 9, 2022.