ROF 高峰论“道”③ | 韩国宏教授：精准TACE，联合治疗，最大化患者获益

原发性肝细胞癌（HCC）是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人民的生命与健康。大多数HCC患者在就诊时已处于中晚期，无法接受根治性手术切除。经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是肝癌非手术治疗的最常用方法之一。我国中晚期HCC患者面临肿瘤异质性大、远期预后差等问题，这也给TACE治疗带来诸多挑战。如何进行TACE精准治疗，提高单一TACE疗效是目前临床实践中的热点话题。在7月9日罗氏肿瘤高峰论坛（Roche Oncology Forum，ROF）揭幕之际，医脉通特邀西安国际医学中心消化病医院执行院长韩国宏教授分享我国肝癌介入治疗发展现状，解读TACE治疗优化策略以及联合时代下TACE如何与系统治疗进行深度的融合。

专家简介

韩国宏教授

主任医师  博导

Baveno Ⅶ 专家组成员（Faculty）

亚太原发性肝癌理事会理事（APPLE Council Member）

中国研究型医院学会介入专委会副主任委员

中华医学会消化学分会介入协作组副组长

卫健委原发性肝癌诊疗规范专委会介入治疗组副组长（2011版、2017版、2019版和2022版）

2021年入选全球学者库

2020年和2021年中国高被引学者

2020年中国消化病领域学术影响力排名TOP 100 中位列第六

2017年以第一完成人获军队科技进步一等奖

2016年作为主要成员获国家科学进步奖创新团队奖

2011年以来作为第一或通讯作者在Nat Rev Gastro Hepatol、Ann Oncol、Lancet Gastro Hepatol、Gastroenterology、Gut、J Hepatol、Radiology、Hepatology、Clin Cancer Res、Am J Gastroenterol等权威杂志发表SCI同行评议论文154篇

橘生淮南：透过东西方差异，解读TACE应用不同

TACE是介入治疗的重要手段之一，在HCC患者中广泛应用，但国内外TACE的适用范围界定存在显著差异。韩教授指出，大部分欧美国家采用的是巴塞罗那（BCLC）肝癌分期系统，特别是在最新的《BCLC预后预测和治疗推荐策略(2022年版)》中，TACE仅被推荐应用于Stage B和无法实施手术/移植/消融治疗的Stage A的HCC患者1。而在我国，TACE的推荐应用范围涵盖早、中及晚期HCC患者，其适应症还包括肝移植等待期桥接治疗、肝癌自发破裂出血患者以及不能或不愿接受根治性治疗的CNLC Ia患者等2。 韩教授认为，造成上述差异的首要原因是国内外HCC患者确诊时分期的不同，例如，日本较为重视肝癌筛查，60-70%的HCC患者确诊时为早期，而目前国内肝癌早筛意识尚较为薄弱，70-80%的HCC患者确诊时为中、晚期，已经错失根治性的治疗机会；其次，国内外肝癌的病因学也存在明显差异，欧美HCC的发生大多基于丙型肝炎病毒（HCV）感染或酒精肝，而我国主要为乙型肝炎病毒（HBV）感染，故而导致了东西方肿瘤的生物学特征差异。此外，韩教授着重强调，国内医生在介入治疗中更强调精准栓塞，因此TACE治疗效果也可能与欧美存在差异。 

依托精准医学，提升TACE有效率

由于受肝内病灶、门脉癌栓（PVTT）、碘油沉积浓度、侧枝血供形成及肿瘤供血情况等因素的影响，尤其是术前对这些因素的了解不够深入，会限制TACE的疗效。韩教授提出，如何实现精准TACE是中国介入医生需要思考的问题，并从TACE适应症选择、疗效预测模型、超选栓塞技术、联合治疗等四个方面分享了实现精准TACE可考量的因素。 适应症选择，即哪些病人适合做介入治疗，是精准TACE首要考量的因素。如果患者已经发生失代偿、腹水或有严重的动静脉瘘、门静脉主干癌栓等，临床医生依然选择TACE治疗，非但不会取得理想疗效，甚至会加速疾病的进展。因此，临床医生应仔细筛选TACE适应人群，避免适得其反。 其次，临床医生可运用疗效预测模型，更精准地筛选合适的患者。临床上可根据人群的差异选择不同的预测模型。例如Six-and-twelve模型适用于指南推荐的理想TACE患者，即肝功能A级或者小于等于7分的B级，体能状态0分且无血管侵犯和肝外转移，Six-and-twelve模型按照最大肿瘤直径与肿瘤数目之和预测其生存时间，并将患者分成3组预后不同的亚组（≤6、6-12和＞12）3。除Six-and-twelve模型外，由中山大学附属肿瘤医院陈敏山教授创立的TACE列线图模型是根据门静脉侵犯、肿瘤数目以及肿瘤包膜等因素预测TACE效果4。另外还有用于预测真实世界中TACE治疗患者的“TACE-predict”模型，该模型是由韩国宏教授团队和英国Johnson PJ教授联合全球11个国家的19个中心，以四千多例患者为样本设计的TACE特异性模型，包含术前预测模型以及术后预测模型。“TACE-predict”模型可将TACE治疗患者分为四个亚组，通过术前及术后模型精准预测患者生存情况实现个体化预后评估5，为患者的治疗提供指导。 第三，随着介入技术的发展和栓塞材料的改善，TACE治疗将愈发精准，疗效有望进一步提高。介入技术的改进包括微导管的改进，以及采用锥形束CT（CBCT）辅助插管并监测栓塞后的疗效。栓塞材料从过去的碘油到最新应用的载药微球，可以让肿瘤的局部栓塞更好，使药物释放得更缓慢，达到持续作用的效果。 韩教授同时指出，与其他治疗手段进行联合可进一步提升TACE的疗效。 

TACE与系统治疗相辅相成，靶免联合可助力多方获益

今年初发布的国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2022版）》主张综合 TACE 治疗，即TACE与其他治疗手段联合能使更多的HCC患者获益。随着靶向和免疫治疗药物的发展，TACE联合系统治疗已成为临床探索的焦点。既往已开展多项TACE联合靶向治疗的研究，包括Post-TACE、SPACE、TACE-2以及TACTICS等，前三个研究均得到阴性的结果。韩教授分析，其失败原因可能跟目标人群选择、索拉非尼用药时机、用药时长，TACE间隔时间等因素存在一定关系6。在TACTICS研究中，尽管TACE联合索拉非尼延长了无进展生存期（PFS），但是该方案未延长患者总生存期（OS）。这些研究的结果也提示TACE联合索拉非尼的疗效仍需要更多的临床研究和实践验证。 靶免联合在晚期HCC治疗中表现出了令人惊艳的疗效，其能否与TACE联合发挥“1+1+1＞3”的疗效仍有待临床研究进一步验证。从理论基础上看，TACE栓塞造成肿瘤缺氧坏死，对免疫微环境具有正向调节作用；阿替利珠单抗通过阻断PD-L1/ PD-1通路增强T细胞的抗肿瘤免疫应答；抗血管生成治疗使肿瘤血管结构正常化，促进肿瘤微环境从免疫抑制向免疫许可的方向转化，因此三者联合具有潜在协同作用。 随着抗血管生成药物日趋多样，TACE联合药物的选择亦成为了焦点。对于抗血管大分子单抗与小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）选择问题，韩教授指出大分子单抗主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解酶分解代谢，降低了对肝肾功能的影响；而TKIs是小分子化合物，通过肝脏CYP酶系统代谢后经肾脏排泄，对患者肝肾功能有一定要求。临床医师应综合考量治疗缓解率、患者肝功能以及生活质量等因素，制定个性化治疗方案。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”方案）在晚期HCC一线治疗中的缓解率达30%，中位疾病缓解持续时间（mDoR）达18.1个月，也展示了卓越的疗效，推测与该方案联合可以为TACE治疗提供更长的治疗周期。 目前，TACE联合靶免治疗方兴未艾，韩教授也分享了自己在临床实践中联合治疗的心得。对于肿瘤负荷中等或较大的病人，可采用TACE联合靶免治疗以进一步提高疗效。现有研究证实，首次TACE治疗能够取得完全缓解（CR）或者在后续治疗中取得CR的患者，其生存显著优于首次或后续治疗中未取得CR的患者。因此，韩教授建议应尽早采用TACE联合靶免治疗，以期使患者在最早的时间达到CR或部分缓解（PR），改善患者生存获益。 

TACE是公认的HCC非手术疗法的首选方法，但由于HCC特殊的生物学特性及目前对其认识的局限性，单一的治疗方法已出现“天花板效应”，难以进一步提高疗效。随着各学科的不断交叉和相互融合，联合治疗在HCC中的应用必将越来越深入，能够使HCC治疗更精准化、个体化，延长患者的生存时间，提高生活质量。

参考文献：

1. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update[J]. Journal of Hepatology. 2022.76(3):681-693.2. 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 传染病信息, 2022, 35(1):26.3. Development of a prognostic score for recommended TACE candidates with hepatocellular carcinoma: A multicentre observational study[J]. Journal of Hepatology, 2019.4. Zhang, Yao-Jun, Ming,et al. Prognostic nomogram for patients with unresectable hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization.5. Han G ,  Berhane S ,  Toyoda H , et al. Prediction of Survival Among Patients Receiving Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma: A Response‐Based Approach[J]. Hepatology, 2020, 72.6. Masatoshi, Kudo. Proposal of Primary Endpoints for TACE Combination Trials with Systemic Therapy: Lessons Learned from 5 Negative Trials and the Positive TACTICS Trial.[J]. Liver cancer, 2018.