Dr.Live | 免疫治疗渐入“精准化”，张力教授谈ASCO鼻咽癌研究亮点及未来方向

编辑：小园XY

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2022年7月1-2日，2022年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO® 2022 China”在济南顺利召开。本届BOC/BOA对各瘤种的前沿进展进行了总结及回顾。中山大学肿瘤防治中心张力教授团队在鼻咽癌领域有两项研究分别入选口头报告和壁报展示。会议期间，医脉通有幸邀请到张力教授为我们分享了鼻咽癌领域相关研究亮点、未来方向及值得关注的研究方向。

张力 教授

博士生导师、肺癌首席专家

中山大学肿瘤防治中心，内科主任

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 副主任委员

中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO） 常务理事

CSCO-免疫治疗专家委员会 候任主委

广东省医学会临床研究学分会 主任委员

广东省临床医学学会精准医疗专业委员会 主任委员

广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

医脉通：请您谈下中国复发或难治性鼻咽癌的治疗现状如何？

张力教授：鼻咽癌是我国特有的恶性肿瘤，全世界鼻咽癌患者约有一半是中国患者。而在中国，鼻咽癌发生基本位于华南地区，即长江以南是鼻咽癌的高发地区。总体上，60%~70%的鼻咽癌能被治愈，与其他恶性肿瘤相比，鼻咽癌是预后较好的恶性肿瘤，但不可否认的是，约30%鼻咽癌治疗后仍然会出现复发或转移，或者有部分患者初诊时即为转移性鼻咽癌。对于转移性或复发性鼻咽癌，目前治疗的疗效仍令人不满意，吉西他滨联合顺铂的中位无进展生存期（PFS）约为7个月。

鼻咽癌的特点是，对化疗特别敏感，一旦开始化疗，肿瘤就缩小，但是一停药，肿瘤就会立刻生长，可以说，缓解期特别短，所以说这就是目前鼻咽癌面临的困境。

近几年来，随着免疫治疗的发展，鼻咽癌的治疗取得较大的进展。总体上，免疫联合化疗的中位PFS能达到近10个月，从原来的约7个月提高到约10个月。目前情况是，化疗之后缓解时间延长一些。尽管免疫治疗的加入解决了部分问题，但仍满足不了临床需求，中位PFS仍然较短。

医脉通：您牵头开展的RATIONALE-309研究入选了今年ASCO大会，请您谈下该研究的结果以及亮点，研究结果将为复发性鼻咽癌患者带来哪些改变？

张力教授：这是一项随机对照III期临床试验，刚才已提到，常规化疗的PFS约为7个月，我们希望在此基础上进一步提高患者PFS。RATIONALE-309研究旨在评估替雷利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗用于转移性鼻咽癌的疗效。今年ASCO大会上公布了更新结果，中位随访15.5个月时，免疫联合治疗组和化疗组的中位PFS分别为9.6个月和7.4个月（HR=0.5），疾病进展风险降低了50%，总体上，该研究结果进一步确认了免疫联合化疗可作为转移性鼻咽癌的标准治疗。

PFS更新结果

在这之前，已有两个临床试验，分别是由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院长和张力教授牵头的JUPITER-02和CAPTAIN-1ST两项研究。可以看到，与RATIONALE-309类似，免疫治疗联合化疗对比常规化疗可显著改善患者PFS，HR值相当，均为0.5左右，即疾病进展降低约50%。

RATIONALE-309的亮点之一是若患者治疗进展，即揭盲，若是安慰剂组患者即可以交叉至免疫治疗组。这样我们就有机会去探索免疫治疗到底一线还是二线使用更好。如果患者在进展之后二线使用免疫治疗与一线使用的PFS一致，那么一线、二线使用免疫治疗就无差别了。因此，本研究还设定了关键的次要研究终点PFS2，即患者交叉至免疫治疗后的PFS（PFS2）。我们发现，交叉治疗之后，PFS仍有统计学意义。即：一线化疗联合免疫的PFS还是最优的选择，其PFS优于化疗进展后再使用免疫治疗方案的PFS。该研究结果进一步奠定了一线化疗联合免疫治疗的地位。既往研究只探索了一线治疗的疗效，并不清楚二线治疗疗效如何。该研究证实，一线免疫联合化疗能为患者带来最大获益。

研究设计

上述提及的三个临床试验的共同点是，患者的生存曲线一开始并没有分开，6个月之后两条生存曲线才分开。该临床试验在国内外公布时，国内外同行曾提出疑问：生存曲线前6个月未分开，是否前6个月可以不使用免疫治疗。我们预计，并不是所有患者都能从免疫治疗中获益，可能只有一部分患者能从免疫治疗中获益，因此，6个月之后能获益患者的生存曲线显现。因此，张力教授团队保留了所有患者的标本，进一步探索了肿瘤标志物，旨在寻找出能真正从免疫治疗中获益的人群。

第二个亮点是，RATIONALE-309研究与之前提及的两项研究的不同之处在于，前两项研究证实了免疫联合治疗的疗效，但都没有进行肿瘤生物标志物分析，而RATIONALE-309研究不仅证实了免疫联合治疗的临床疗效，也开展了转化研究。今年ASCO大会上，张力教授公布相关结果。研究将所有标本进行RNA测序，从结果来看，首先是PD-L1表达，在鼻咽癌中，对于PD-L1＞10%患者，免疫联合治疗的疗效均优于单纯化疗，即PD-L1可能并不是预测免疫治疗疗效的有效生物标志物。RNA测序结果显示，鼻咽癌肿瘤细胞可明显地分为三大类：热肿瘤（即肿瘤周围围绕了很多免疫细胞）、中等热度肿瘤（肿瘤周围围绕巨噬细胞等）、冷肿瘤（肿瘤增殖快、周围淋巴细胞少）。分析发现，对于热肿瘤患者，免疫联合化疗的获益最明显，生存曲线从一开始就已分开，结果进一步提示，并不是所有患者能从免疫治疗中获益，最大的可能是热种瘤患者获益最大。

基因表达谱识别三类细胞

研究中面临的问题之一是，对每例患者进行RNA测序的可行性不大，因此在热肿瘤中找到了最能代表热种瘤的树突状细胞（负责抗原提呈）的生物标志物LMAP-3，并使用免疫组化方法鉴定，即可区分“热肿瘤”。可以看到，使用LMAP-3可将生存曲线“分离”出来，LMAP-3高表达患者的获益最明显，而LMAP-3低表达患者的生存获益不明显。而且LMAP-3并不能预测化疗的疗效，不论表达水平如何，化疗的获益类似。

这也是研究亮点之一，研究者通过免疫组化识别LMAP-3，找到了能真正从免疫治疗中获益的“热肿瘤”人群，当然，结果仍需进一步验证，但目前仅是探索性研究，如果未来能够得到前瞻性研究的进一步验证，鼻咽癌免疫治疗将会更进一步，新型生物标志物有可能会进一步地指导精准的免疫治疗。

今年ASCO大会上鼻咽癌领域还有哪些值得关注的研究进展？

张力教授：尽管我们使用了PD-1单抗联合化疗的新型治疗模式，患者的PFS仍没有超过10个月，仍面临着未被满足的临床需求，我们团队也在探索新型双抗的抗肿瘤活性，今年ASCO大会上，张力教授团队有一项研究入选了头颈部肿瘤专场的壁报展示，研究探索了QL1706（一种新型CTL-4+PD-L1双免疫检查点抑制剂）用于晚期鼻咽癌二线及以上的疗效，结果显示，客观有效率能够达到近40%。目前，PD-1单抗的客观有效率为20%左右，有效率能够提高近一倍，我认为是非常重要的进展。

疗效分析

此外，我们团队目前正在开展PD-1联合化疗对比QL1706对比QL1706联合化疗的III期随机对照研究，未来，可能会双免疫治疗药物进入鼻咽癌一线治疗领域。

另外值得关注的是，今年ASCO大会上关于头颈部肿瘤的“降阶梯”或“减毒”治疗。除了关注患者的治疗以外，我们还应关注患者的生活质量和不良反应，今年ASCO大会上有几项相关的临床研究，都在关注头颈部肿瘤同期放化疗的不良反应、是否可免除相关治疗以及新辅助治疗领域的研究等。
总体上，鼻咽癌治疗领域已从“大包大揽”式的治疗开始向“精准化”迈进。