ROF 高峰论“道”②｜邢宝才教授：新辅助/转化治疗为肝癌患者带来更多希望

手术治疗是肝细胞癌（HCC）患者获得长期生存的重要手段。但由于HCC患者初诊为中、晚期比例较高，因此，为其争取根治性手术机会对提升HCC总体预后意义重大。源于降期治疗的“升级”，新辅助/转化治疗应运而生。近年来，系统治疗与局部治疗的多维度、多模式联合显示出了可喜的疗效。然而，由于发展时间尚短，很多问题还有待于进一步明确。对此，在7月9日罗氏肿瘤高峰论坛（Roche Oncology Forum, ROF）揭幕之际，医脉通特邀北京大学肿瘤医院邢宝才教授分享中晚期HCC术前治疗的经验与未来发展前景。

专家简介

邢宝才 教授

主任医师，博士生导师北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任

中华医学会外科学分会肝脏外科学组全国委员

中国医师协会结直肠肿瘤分会肝转移委员会主任委员

中国抗癌协会大肠癌专委会肝转移学组副组长

中国医师协会外科分会MDT专委会副主任委员

中国医促会肝脏外科分会副主任委员

中国研究型医院协会肿瘤外科委员会副主任委员

北京抗癌协会肝胆胰专业委员会主任委员

扭转困境，重现生机：系统治疗为中晚期HCC患者根治性手术带来曙光

邢教授指出，手术切除是肝癌患者获得长期生存的最主要途径。随着医疗技术的发展，就肝癌而言，目前外科手术具有“安全、精准、微创、积极”的特点。据报道，经过手术的肝癌患者5年生存率可达64% 1。然而，单纯的外科手术也存在一定的局限性，例如可手术患者的比例相对较低，患者术后的生存期已达瓶颈。随着肝脏外科技术的进步，可切除肝癌比例越来越高。《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》对于肝癌外科切除的推荐覆盖了几乎所有中国肝癌分期（CNLC）（包括Ia至IIIa期）2。那么，这些不可切除肝癌因为外科技术的进步转化为可切除的人群是否都能获益？无法从切除获益的肝癌患者是否应该“首先手术”？对此，邢教授表示，不同分期的肝癌患者手术切除后，其生存获益并不相同：分期越早，获益越大。李相成教授团队的研究发现，CNLC IIIa期患者术后无病生存期（DFS）仅3.9个月，中位OS为19.8个月；来自国外的研究数据显示，对于存在门脉癌栓的患者，中位无复发生存时间（mRFS）仅5个月，复发风险很高3,4。 近年来，非手术治疗的进展推动了肝癌整体治疗策略变革。邢教授分享道，在系统治疗方面，免疫治疗联合抗血管生成药物治疗晚期或不可切除肝癌患者可显著提升客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。数据显示，PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）联合抗血管生成靶向药（贝伐珠单抗）（简称“T+A”方案）在IMbrave150中取得积极结果：ORR超过30%；mOS在全球人群达19.2个月；在中国亚群中，mOS高达24个月5。此外，国内也有多种类似的药物可供选择，治疗费用较前大幅度下降，部分药物已纳入医保。而局部治疗方面，肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）和放射治疗等局部治疗手段也通过技术和药物的改进、与其他治疗方式的联合，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面获得较以往更好的效果，患者生存也得以改善。 

精准施策，“内”“外”兼修：HCC术前治疗的思考——共识与争议

邢教授指出，新辅助治疗及转化治疗是中晚期肝癌术前治疗的重要策略。其中，转化治疗已在樊嘉院士领导下，在肝癌领域众多专家的共同参与下，形成了《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》（以下简称《共识》）6。《共识》高度凝聚了中国专家在肝癌转化治疗领域的经验，提出了转化治疗的策略和实施过程中需要解决的问题，并针对如何进行转化治疗给予了推荐意见。然而HCC术前领域也存在一些争议亟待明确，包括一些临床和科学问题，例如哪种情况适合转化治疗，哪种情况适合新辅助治疗，哪种情况直接手术等等。 肝癌的切除是复杂的手术，对于手术医生的手术能力有较高的要求。由于不同的医院、不同的医生，手术能力不同，所以，肝癌的可切除的标准也不同；切除 vs 转化的治疗方式选择不一样；肝癌的可切除与不可切除往往由主观因素决定；因此，转化还是新辅助也是一个主观判断7。邢教授介绍，根据外科学标准，应先判断是否可切除。若判断为可切除，则分为几种情况：第一，依据肿瘤学标准，当可切除患者使用系统治疗获益大于切除时，则应该首先进行转化治疗。第二，当可切除患者使用系统治疗获益小于切除时，则进行新辅助治疗或直接手术，此时有如下两种情况：①若系统治疗后再行手术治疗的获益大于直接手术，则应该进行新辅助治疗；②若系统治疗后再行手术治疗与直接手术的获益相似，则无需新辅助治疗，直接手术即可。

图1 肝癌的术前系统治疗（转化治疗 vs 新辅助治疗）

邢教授还强调，系统治疗有效性越高，首先进行转化治疗的范畴越大。有数据显示，“T+A”方案一线治疗巴塞罗那分期（BCLC分期）B期患者的ORR达 44%-48%，疾病进展（PD）患者仅占4%8-9。

对于转化治疗后的手术时机，应考虑以下三方面的影响：一、术前的用药对于手术安全性的影响；二、达到可切除后，何时手术可以让患者获益达到最大化；三、由于过多的术前系统治疗时间，肿瘤进展，导致患者转化成功后又失去手术机会，因此，转化治疗有效情况下，掌握肝癌发生进展的规律也很重要。 “除了转化治疗，肝癌新辅助治疗研究也如火如荼，很多患者通过切除得到了明显的生存获益。从药物临床试验情况（通过检索ClinicalTrial）来看，目前在研的肝癌新辅助治疗达42项。希望通过术前的系统或局部治疗，延长患者的DFS，进而延长OS。”邢教授补充道。 

步履不息，求索不止：肝癌术前治疗的未来探索

尽管初步的系统治疗方案使患者ORR达到30%-40%，但这仍满足不了肝癌患者和医生的期望；未来需要更多的新药/新疗法，使有效率进一步提升，同时副作用更低。 邢教授介绍，双特异性抗体是目前实体瘤领域研究的一个热点，包括T细胞招募及双免疫检查点阻断等不同机制的药物探索。其中，PD-L1抑制剂+CTLA4抑制剂以及PD-L1抑制剂+CTLA4抑制剂+TKI的相关研究已在多种实体瘤领域展开探讨，该疗法能否为HCC患者带来更多获益？在关注疗效的同时，如何降低多种药物叠加带来的副作用？这些问题值得未来进一步探索。另外，一项多中心、随机对照临床研究（TALENTOP研究），评估了对伴有大血管侵犯的HCC在肝切除术前先行“T+A”方案治疗的疗效和安全性，旨在探究肝切除术联合“T+A”方案治疗能否为HCC伴大血管侵犯患者带来更多获益，该研究为探索未来的治疗策略提供了较好的思路。

图2 TALENTOP研究设计

邢教授还表示，系统治疗前移（如免疫联合方案在HCC围手术期全程管理等）也是未来探索的重要方向之一。目前已有多项II期研究（如美国安德森癌症中心数据、复旦中山医院、南京医科大学第一附属医院以及日本多中心数据）取得了令人惊喜的结果，并为临床提供了参考依据，期待更多III期研究探索的结果。除此之外，肝癌的肿瘤异质性和高转移、高复发的特性是目前限制肝癌疗效的主要瓶颈。尽管生物标志物已成为诊断、预后和预测治疗反应的有力工具，然而目前尚未发现任何评估HCC预后和预测系统治疗响应的可靠生物标志物。未来探寻肝癌预测疗效与预后的生物标志物，也是肝癌治疗领域的一个十分重要的研究方向。 综上所述，肝切除是肝癌患者长期生存的最主要途径，但不同分期的肝癌患者生存获益明显不同。随着非手术治疗的进展，肝癌整体治疗策略发生变革，更高效的系统治疗方案（如“T+A”方案）为术前治疗提供了更多可能。未来，HCC的术前治疗仍有待于在提高有效率、全程管理和生物标志物等多方面进行深入探索。