晚期心衰治疗，结局改善与症状改善并重｜最新综述

心力衰竭（心衰）是导致患者死亡、住院和生活质量的主要病因，也是医疗卫生系统的重大负担之一。近年来，晚期心衰患者的数量在逐渐增长，其中只有少部分患者可以接受心脏移植或机械循环支持治疗。

本综述总结了晚期心衰患者的药物治疗方案（包括指南导向药物治疗[GDMT]和新药），减充血治疗和改善血流动力学的治疗，以及姑息治疗（如图1所示）。

图1 晚期HFrEF患者的管理

注：HFrEF，射血分数降低的心衰；ARNI，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；ACEI，血管紧张素转换酶抑制剂；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；SGLT2抑制剂，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；CRT，心脏再同步化治疗；FCM，羧基麦芽糖铁；GDMT，指南导向药物治疗；HTx，心脏移植；ICD，植入式心律转复除颤器；LVAD，左心室辅助装置。

定义

晚期心衰指患者虽然接受了最佳的循证治疗，但仍然存在严重的持续性心力衰竭症状和体征，需要进一步治疗（包括心脏移植、机械循环支持、静脉输注正性肌力药物和临终关怀）。纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅳ级（指患者在静息状态下仍有症状）和美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）心衰分期D期（指患者在最佳药物治疗的情况下仍存在难治性症状，需要特殊的干预措施）都适用于晚期心衰的定义。

流行病学

晚期心衰的流行病学数据较为缺乏，据估计，在心衰患者中，晚期心衰约占1%-10%。美国明尼苏达州的一项研究显示，在年龄≥45岁的人群中，晚期心衰（ACC/AHA心衰分期D期）的患病率为0.2%，占心衰患者的10%。该研究显示，晚期心衰患者的生存率显著下降，5年死亡率为80%。一项近期研究显示，晚期心衰患者在诊断后的中位生存期仅为12.2个月。

诊断标准

欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭协会于2007年首次公布了晚期心衰的立场声明，并于2018年作出了更新，提出了诊断晚期心衰的新标准。晚期心衰指尽管接受了最佳的指南导向药物治疗，仍存在以下情况：

➤严重和持续的心力衰竭症状（NYHA Ⅲ级或Ⅳ级）；

➤重度心功能不全，定义为左室射血分数（LVEF）≤30％；

➤肺淤血或体循环充血需要使用大剂量静脉利尿剂（或联合利尿剂），或心输出量降低需要正性肌力药物或血管活性药物，或恶性心律失常导致过去12个月内有> 1次的计划外就诊或住院治疗；

➤心源性的运动耐力严重受损导致无法运动，或6分钟步行距离（6MWTD）（<300 m）缩短，或静脉血氧分压（pVO2）<12ml/kg/min或＜50%预测值。

改善结局的治疗

GDMT的合理使用与晚期HFrEF患者的预后改善有关，是治疗的中心环节。神经激素拮抗剂是治疗HFrEF的主流药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）。CONSENSUS、CIBIS-II、COPERNICUS和RALES等多项纳入了重度心衰患者的研究显示，上述药物可使晚期心衰患者获益。

然而，由于存在低血压、低心输出量和重度肾功能不全，晚期心衰患者可能会对神经激素拮抗剂不耐受。最近，研究表明一些新药可使HFrEF患者获益，包括SGLT2抑制剂、维立西呱和Omecamtiv mecarbil。这些新药不会降低收缩压，长期使用不会使肾功能恶化或有利于延缓肾功能不全的进展（SGLT2抑制剂），HFrEF患者的耐受性或可得到改善。

改善症状的治疗

1.减充血治疗

袢利尿剂是减充血的标准治疗，呋塞米是首选药物。然而，由于晚期心衰患者的心肾综合征患病率高，减充血治疗的效果可能不佳。长期利尿可导致肾单位重塑，这是利尿剂抵抗的主要机制之一。当利尿效果不足时，可首先增加口服袢利尿剂的剂量。

噻嗪类药物或美托拉宗通常作为辅助治疗，与袢利尿剂联合，用于难治性门诊心衰患者和急性失代偿性心衰患者。但由于相关证据仍然有限，且伴有肾功能恶化或电解质紊乱（低钾血症和低钠血症）的风险，临床医生应谨慎使用。

此外，由于晚期心衰患者存在精氨酸加压素水平升高，选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦可作为进一步的减充血治疗。临床前研究的心衰模型显示，双重V1a/V2精氨酸加压素受体拮抗剂pecavaptan在改善血流动力学方面的疗效优于托伐普坦，该药物首个临床试验的结果即将公布。在上述药物治疗均失败后，可考虑进行超滤。

2.正性肌力药物

不伴严重非心脏合并症的终末期心衰患者应考虑接受心脏移植，术后患者的1年生存率达90%，中位生存期为12.5年。但由于缺乏供者，心脏移植的可及性较低。对于无法接受心脏移植或在等待移植过程中出现病情恶化的患者，可考虑长期机械循环支持。但由于器械循环支持花费较高，且存在不良事件风险，其使用也受到限制。

对于心输出量减低伴终末器官低灌注、且不适合心脏移植或植入左心室辅助装置的患者，正性肌力药物可能是改善血流动力学的补救措施。正性肌力药物可通过增强心脏收缩力来维持足够的心输出量和降低充盈压，一些药物还可以扩张血管，除用于短期治疗外，正性肌力药物还可能用作晚期心衰的长期治疗。

随机对照试验显示，传统正性肌力药物的整体疗效不容乐观。有研究显示，连续静脉使用多巴胺可增加晚期心衰患者的6个月死亡率；口服米力农与全因死亡率和心血管死亡率升高有关（在NYHA Ⅳ级的患者中更显著）。相比之下，新药左西孟旦和Omecamtiv mecarbil的疗效和安全性相对较好。一项最近的荟萃分析显示，接受门诊静脉使用正性肌力药物患者的NYHA分级改善更明显，死亡风险无显著增加。有研究者表明，未来的临床试验不仅需要谨慎地选择晚期心衰患者，还需要选择已经使用了最大可耐受剂量的药物治疗、已接受植入式心律转复除颤器（如有适应证）的患者。

3.姑息治疗

生活质量评估是晚期心衰患者管理的关键点之一。一些量表和问卷可以帮助医生评估患者的生活质量，包括明尼苏达心力衰竭生活质量问卷（0-105分，分数越高，生活质量越差）、KCCQ 问卷和EQ-5D视觉模拟量表（0-100分，分数越高，生活质量越好）。医生可以依据患者的评分来确定是否需要姑息治疗，据估计，多达25%的心衰住院患者可能需要姑息治疗。

临终关怀不仅包括缓解充血和改善终末器官灌注，还包括社会心理支持、治疗焦虑和抑郁，以及在最后阶段使用阿片类药物或苯二氮卓类药物作为第二线治疗，以缓解呼吸困难。PAL-HF研究显示，与接受标准治疗的终末期心衰患者相比，接受多学科姑息治疗的终末期心衰患者的生活质量更高、焦虑和抑郁较少、精神健康状态更好。

参考文献：Tomasoni D, Vishram-Nielsen JKK, Pagnesi M, et al. Advanced heart failure: guideline-directed medical therapy,diuretics, inotropes, and palliative care. ESC Heart Fail. 2022 Jun; 9(3): 1507-1523. doi: 10.1002/ehf2.13859. Epub 2022 Mar 30. PMID: 35352499; PMCID: PMC9065830.