Dr.Live｜BOC/BOA大会：热点、难点、焦点，郝春芳教授谈HR阳性乳腺癌研究进展亮点

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为了让我国临床肿瘤学工作者能够更快、更方便地分享国际一流科研成果，2022年7月1-2日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会在山东济南共同主办了“2022年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO^® 2022 China”。会议期间，医脉通特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授，聚焦激素受体（HR）阳性乳腺癌，分享该领域的最新进展及展望。

医脉通：芳香化酶抑制剂（AI）辅助内分泌治疗会影响绝经后HR阳性乳腺癌患者的骨骼健康，是临床应用过程中需要注意的副作用。能否请您谈谈，ABCSG-18试验的研究结果如何？将会为这部分患者带来哪些福音？

郝春芳教授：ABCSG-18研究是针对早期乳腺癌在辅助内分泌治疗过程中骨保护开展的前瞻性的III期研究。目前，AI已广泛应用于早期乳腺癌的术后辅助内分泌治疗，同时由于AI的应用极大提高了HR阳性乳腺癌的治愈率。但是，在AI长期应用的过程中，很多患者会面临骨健康的问题。在此次ASCO会议上，ABCSG-18研究的长期随访数据公布，已达到主要研究终点，即致骨折发生时间，该研究结果提示地舒单抗显著降低了骨折发生风险，同时，有关生存等次要研究终点数据也做了描述性分析，即地舒单抗能够改善无病生存期（DFS）、无骨转移生存期（BMFS），以及总生存期（OS）。此次ABCSG-18研究结果更新，提示在AI辅助内分泌治疗期间，每6个月应用一次地舒单抗（60mg）能够改善患者的骨健康，但对于生存数据仍需进一步持续性的关注和随访。

医脉通：在CDK4/6抑制剂成为一线标准治疗后，二线治疗中对于前线使用过CDK4/6抑制剂的患者如何选择方案一直是争议的热点及临床治疗的难点。能否请您谈谈，MAINTAIN研究为我们带来了哪些启示？

郝春芳教授：随着CDK4/6抑制剂广泛应用在晚期乳腺癌的一、二线内分泌治疗中，临床上可观察到越来越多的CDK4/6抑制剂进展患者。目前，针对CDK4/6抑制剂际进展后，选择何种治疗方案仍是临床上探讨的热点和亟待解决的难题。针对这一热点话题，此次ASCO大会上，II期MAINTAIN临床研究引发关注，该研究探讨了在一种CDK4/6抑制剂治疗失败后，能否跨线继续应用CDK4/6抑制剂或换用另一种CDK4/6抑制剂。在MAINTAIN研究中，入组的绝大多数患者为既往哌柏西利进展后，并在进展后换用ribociclib联合新的内分泌治疗方案，即，如果既往经依西美坦治疗，在研究中会换用氟维司群继续治疗，如果前序应用氟维司群治疗，则在研究中会换用依西美坦治疗。该研究结果表明，ribociclib联合内分泌治疗组的无进展生存期（PFS）显著优于对照组，但该组的中位PFS为5.29个月，未突破6个月大关。所以，MAINTAIN研究尽管为临床带来了惊喜，但没有太多惊艳的表现。此外，MAINTAIN研究的探索性亚组分析也非常值得关注，其结果提示，ribociclib联合氟维司群较单药氟维司群能够为ESR1野生型患者带来更好的PFS获益，但因其患者例数较少，仅为初步性探索研究。未来，寻找更优的生物标志物以筛选合适的CDK4/6抑制剂跨线应用人群，是值得关注的研究方向。

医脉通：Capivasertib是首个高选择性口服小分子AKT抑制剂，2019年，FAKTION研究首次在ASCO亮相，Capivasertib联合氟维司群联合治疗的PFS达到10.3个月，显著改善了AI耐药后转移性乳腺癌患者的PFS。能否请您谈谈，此次FAKTION研究结果有哪些更新？将为AI耐药的乳腺癌患者带来了哪些获益？

郝春芳教授：FAKTION研究评估了AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群或氟维司群单药治疗AI治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效，并通过数字PCR检测PI3K-AKT-PTEN通路改变，其检测异常与否为预设的分层因素。该研究的既往中期分析显示，Capivasertib联合治疗组可显著改善患者的PFS，且Capivasertib治疗的获益并不局限在PI3K/AKT/PTEN通路改变，无通路改变也可获益，即PI3K/AKT/PTEN通路对PFS无影响。在此次ASCO大会上，随着随访时间的延长，PFS和OS数据均已成熟，并采用了NGS检测以增加了PI3K/AKT/PTEN通路的检测位点，进一步分析通路改变对OS和PFS的影响。该研究结果提示，意向分析（ITT）人群的PFS数据与此前相同，Capivasertib联合治疗组仍显著优于对照组。更难能可贵的是，在该II期研究中观察到了OS的获益，即ITT人群的OS也显著优于对照组。此外，数字PCR和NGS检测都可以实现对PIK3CA/AKT/PTEN通路的精准检测，但NGS检测覆盖度更广。上次中期分析显示，通路改变与否并不影响患者PFS获益，而此次采用覆盖位点更广的NGS检测显示，PIK3CA/AKT/PTEN通路的确对患者PFS和OS有影响，通路改变患者的获益更明显。同时，该研究结果也提示，在应用AKT抑制剂时，需要进行精准的检测，伴有PI3K-AKT-PTEN通路异常的患者为优选，其次，NGS检测能够覆盖到更广泛的人群，为更优选。未来，对于 FAKTION研究的III期结果，以及新的临床研究布局，是非常令人期待的。

医脉通：约70%的乳腺癌患者为HR阳性，内分泌治疗及其联合治疗模式的探索从未停止。能否请您谈谈，此次ASCO年会在HR阳性乳腺癌领域有哪些研究结果公布令您印象深刻？将会为HR阳性乳腺癌临床诊疗带来哪些机遇与挑战？

郝春芳教授：在今年的ASCO大会中，HR阳性晚期乳腺癌的治疗领域进展颇为丰富，内分泌治疗在向更深入的方向去探索，比如，我们刚才谈到的CDK4/6抑制剂进展后的跨线应用，还有AKT抑制剂、PI3K抑制剂等研究都报告了很好的数据及结果。另外，ADC类药物也同样进入到该领域，如TROP-2抑制剂Sacituzumab govitecan（SG）、HER2的ADC药物T-DXd（DS-8201），以及HER3的ADC类药物等等。在未来，如果我们再谈及HR阳性晚期乳腺癌，在秉承着内分泌治疗优先的理念基础上，临床上也将有一系列的ADC类等靶向药物可供选择。目前，基于HR阳性晚期乳腺癌的治疗目标——既要延长生存，又要改善生活质量，临床上仍以CDK4/6抑制剂联合治疗作为一线优选方案，但当CDK4/6抑制剂进展后，更多样化的治疗方案仍需探索。