乙肝新药研究进展汇总（三） | EASL 2022
2022-07-15 09:18:21来源：医脉通阅读：10次
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导读
2022年欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2022）于6月22日-26日在英国伦敦召开。本次会议公布了多项慢性乙型肝炎（CHB）新药的最新研究数据，本文将重点介绍ALG-010133、AB-729和JNJ-0535的研发进展，具体如下所述。
ALG-010133在CHB受试者中的安全性、药代动力学（PK）和抗病毒活性评估
研究背景和方法：ALG-010133是一种S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物（STOPS），旨在降低CHB患者的
在第1部分和第2部分的研究中，健康志愿者对单次和多次皮下（SC）给药的ALG-010133通常耐受良好。第3部分在病毒学抑制的
研究结果：31例CHB受试者在队列中1（120mg；N=10）、队列2（200mg；N=10）和队列3（400mg；N=11）完成了给药和随访。大多数受试者是男性（61%），48%为白人，平均年龄为48岁，平均
有1起不相关的严重治疗期紧急不良事件（TEAE）（因睾丸炎住院）和1起不相关的TEAE（COVID-19感染）导致提前停用研究药物。除了1起3级TEAE注射部位红斑（严重程度仅根据表面积标准≥100 cm2；不需要治疗，继续给药后消退）和上述睾丸炎TEAE外，所有TEAE的严重程度均为1级或2级。任何TEAE的严重程度或频率都与其没有剂量关系。最常见（≥3例受试者）的TEAE为注射部位红斑（n = 5）、
虽然治疗中出现ALT和AST升高（n=13），但均为1级（<2.5xULN）或2级（≥2.5至<5xULN），均未导致过早停药或与肝功能障碍的症状相关。未观察到其他有临床意义的实验室检查异常、体格检查、生命体征变化或
在120至400 mg剂量水平之间，血浆ALG-010133暴露量以高于剂量比例的方式增加，具有中度可变性和极轻度蓄积。与基线相比，第12周时安慰剂和所有ALG-010133剂量水平的HBsAg下降幅度<0.1 log10 IU/ml。
研究结论：当以高达400 mg的多次SC剂量给予CHB受试者时，ALG-010133安全且耐受性良好，具有可预测的PK特性。但在所有队列中均未观察到有意义的HBsAg水平的降低。目前已停止ALG-010133的进一步临床开发。
AB-729治疗48周后，在HBsAg水平低的CHB受试者中停止核苷（酸）类似物（NA）治疗后观察到的病毒标志物持续抑制情况
研究背景和方法：AB-729是一种n-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的单触发RNA干扰治疗方法，靶向所有HBV RNA转录本，包括HBx，从而抑制病毒复制和所有病毒抗原。AB-729目前正处于与其他抗病毒药物联合治疗CHB的2期临床开发阶段中。研究AB-729-001评估了长达48周的AB-729联合NA治疗。本篇研究报道了符合方案标准并在AB-729末次给药后停止NA治疗至少24周的受试者的早期随访数据。
参与AB-729-001研究的受试者每4周（Q4W）、8周（Q8W）或12周（Q12W）接受60 mg或90mg AB-729治疗，持续48周，在AB-729末次给药后评估受试者是否有资格停止NA治疗至少24周。停止标准包括ALT<2×ULN、HBeAg阴性、HBV DNA检测不到和两次单独测量HBsAg<100 IU/ml。NA停药后每2-4周评估一次安全性和PD，包括HBV DNA、HBsAg、HBV RNA和乙肝核心相关抗原（HBcrAg）。
研究结果：迄今为止，AB-729-001研究中的27例受试者已完成AB-729末次给药后至少24周的随访。其中，7例受试者符合停止NA的所有标准，5/7例同意停止所有治疗。NA停药受试者的平均年龄为45岁（范围33-59岁），3/5为女性，4/5为亚洲人。其中，1例受试者在E组（60mg，Q4W），3例受试者在F组（60mg，Q8W），1例受试者在I组（90mg，Q8W）。3例受试者服用恩替卡韦（ETV），2例受试者服用富马酸替诺福韦酯（TDF）。
在研究入组时，所有受试者均为HBeAg阴性，平均HBsAg为2886.8 IU/ml（范围1392~6765），HBcrAg范围为<3.0至4.2 log10U/ml。在NA停药（AB-729末次给药后至少24周）前的末次访视时，平均HBsAg为30.49 IU/ml（范围3.95~69.1），HBcrAg范围为<3.0至4.5 log10 U/ml。
目前为止，5例受试者均已完成NA停药后4周至16周的随访，无受试者符合临床或病毒学复发标准。未报告不良事件，未观察到ALT升高，且HBV DNA水平保持在<定量下限（LLOQ）（3例受试者）或暂时升高至30或40 IU/ml，随后2例受试者在未经干预的情况下降低。5例受试者的HBsAg水平均远低于研究前水平（图1）。
图1 受试者的HBV DNA和HBsAg水平
研究结论：AB-729诱导的HBsAg抑制至<100 IU/ml后，停止NA治疗具有良好的耐受性，并导致HBV DNA和HBsAg的持续抑制，无早期临床或病毒复发的证据。这些受试者（以及本研究中将来可能停用NA的任何其他受试者）将在停用NA后接受至少48周的随访，以评估持续的病毒应答和功能性治愈的证据。
治疗性乙肝疫苗JNJ-0535在健康成人中诱导强烈HBV特异性T细胞应答
研究背景和方法：JNJ-0535是一种通过电穿孔（EP）介导的肌肉注射给药的HBV特异性治疗性DNA疫苗。JNJ-0535包含2个编码HBV核心蛋白或聚合酶（pol）蛋白的质粒。本篇报道的研究人员在健康和慢性HBV（CHB）感染个体中评估了该药对功能性核心和pol特异性T细胞的诱导作用。
首次人体（FIH）研究64300535HPB1001评估了在病毒学抑制、HBeAg阴性和稳定NA治疗的CHB患者中使用TDS-IM v2.0通过肌内电穿孔接种0.25 mg（n = 6）、1 mg（n = 7）或6 mg（n = 10）的JNJ-0535（含有等量的两种质粒）或安慰剂（n = 7）。
64300535HPB1003研究在健康志愿者（HV）中评估了6 mg的JNJ-0535（n = 12）。在基线、疫苗接种期间（3次接种后10~14天）和随访期间采集PBMC，使用离体IFNγ ELISpot和细胞内细胞因子染色（ICS）评估T细胞对核心和pol的应答。
研究结果：在服用6 mg JNJ-0535的5/10例 CHB患者（50%）和11/12例HV（91.7%）中，研究人员观察到ELISpot对核心和/或pol的应答较基线增加≥3倍。6例（50%）HV对两种抗原均有应答，而CHB患者对两种抗原均无应答。与CHB患者[4.8（4.4-10）]相比，JNJ-0535疫苗接种在HV[24.4（10.1-51）]中诱导T细胞应答的中位数（四分位间距）最大倍数较基线增加更高。
总体而言，对于ELISpot应答≥150 SFU/million PBMC时，疫苗诱导的核心特异性CD4+ T细胞在HV和CHB患者中均具有多功能性。多功能核心特异性CD8+ T细胞仅在HV中被诱导产生。通过肌内电穿孔接种JNJ-0535疫苗未发现安全性问题。
研究结论：6 mg JNJ-0535剂量在HV中诱导的T细胞应答在应答者比例、相对于基线的倍数增加幅度、广度（抗原数量）以及CD4+和CD8+核心特异性T细胞多功能性方面均优于CHB患者。这支持了以下假设：CHB感染会对患者诱导T细胞以响应治疗性疫苗接种的能力产生负面影响。
参考文献：
1.GaneEJ, AgarwalK, YuenMF，et al.Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of the S-antigen Transport Inhibiting Oligonucleotide Polymers(STOPS)drug candidate ALG-010133 in subjects with chronic
2.YuenMF,StrasserS,SukeepaisarnjaroenW,et al.Continued suppression of viral markers observed following discontinuation of nucleos(t)ide analogue therapy in chronic hepatitis B subjects with low hepatitis B surface antigen levels after 48 weeks of treatment with AB-729.EASL 2022. Abrasts SAT448.
3.CreusAD,SlaetsL,FeveryB,et al.Therapeutic vaccine JNJ-0535 induces a strong HBV-specific T-cell response in healthy adults and a modest response in chronic HBV infected patients.EASL 2022. Abrasts OS094.