宋玉琴教授：知难而进，精准破局——奥妥珠单抗，克服利妥昔单抗耐药的新选择！

B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，占全部淋巴瘤的85%～90%^[1]。利妥昔单抗（R）联合化疗显著改善了B细胞淋巴瘤患者的预后，但仍有部分患者对利妥昔单抗治疗无反应或治疗有效后进展，表现出耐药性。而且复发或难治患者往往预后更差，后续治疗失败风险更高，该类患者的治疗是临床中的重大挑战，存在着巨大的未满足的需求。

医脉通特邀北京大学肿瘤医院宋玉琴教授结合多年的临床经验，探讨利妥昔单抗治疗耐药的复发/难治（R/R）B细胞淋巴瘤的治疗策略，展望未来治疗之道。

重点内容

利妥昔单抗治疗耐药和复发是B细胞淋巴瘤治疗的巨大挑战之一。

抗CD20单抗依然是R/R B细胞淋巴瘤患者的治疗基石，奥妥珠单抗作为新型抗CD20单抗，为利妥昔单抗治疗耐药的患者提供了新选择。

利妥昔单抗治疗耐药与CD20靶点丢失、补体依赖细胞毒作用（CDC）抵抗相关，奥妥珠单抗可克服利妥昔单抗的耐药机制。

多项研究证实奥妥珠单抗对利妥昔单抗治疗耐药的R/R B细胞淋巴瘤患者具有临床优势。

医脉通：利妥昔单抗广泛应用于B细胞淋巴瘤的治疗，使患者生存预后得到显著改善，但其耐药问题也是临床上一大挑战，能否请您谈谈利妥昔单抗治疗耐药的R/R B细胞淋巴瘤患者的治疗存在哪些未被满足的需求？

宋玉琴教授：利妥昔单抗是一种在CD20+B细胞淋巴瘤治疗中应用广泛的单克隆抗体药物，与化疗联用极大地改善B细胞淋巴瘤的治疗效果，也是多个临床指南推荐的各B细胞淋巴瘤一线治疗的用药。但是利妥昔单抗这样的治疗方案并不是对所有患者都有效，很大原因是在治疗过程中产生了耐药，利妥昔单抗治疗耐药的R/R患者已成为B细胞淋巴瘤治疗面临的最大挑战之一。

以DLBCL为例，在含利妥昔单抗的免疫化疗方案一线治疗后，近50%的患者无治疗应答或出现复发，对于R/R患者，后续治疗选择有限且治疗应答及转归更差。有研究数据显示，难治性DLBCL患者总体生存差，原发性难治患者1年期生存率仅为29%^[2]，类似的问题也发生在FL患者中。研究发现，接受含利妥昔单抗一线治疗的FL患者中，20％-25%的患者在治疗开始的2年内会出现复发或进展（POD24），而发生早期进展的患者，5年生存率仅为50%，远低于未发生早期复发进展的患者（90%）^[3-5]。

目前利妥昔单抗在复发难治B细胞淋巴瘤中的推荐地位有所降低，以DLBCL为例，2022年NCCN指南、CSCO指南中对于初治DLBCL的治疗推荐为“化疗方案+R”方案，但是对于R/R DLBCL的治疗推荐则降低为“化疗方案±R”，故R/R B细胞淋巴瘤需要更多新的抗CD20单抗选择，来克服利妥昔单抗治疗耐药的问题。

医脉通：您在临床中如何判断利妥昔单抗耐药/难治？请您谈谈对于利妥昔单抗治疗耐药的患者，您如何给出治疗建议呢？

宋玉琴教授：一般难治是指一线治疗过程中未能获得缓解；复发是指一线治疗结束后达到完全缓解（CR），但此后又出现疾病复发进展。美国FDA将利妥昔单抗治疗期间出现疾病进展，或者在治疗结束后6个月内出现疾病复发，视为利妥昔单抗耐药^[6-7]。

对于R/R患者一般建议选择二线治疗方案或者参加合适的临床试验。但是，对于利妥昔单抗治疗耐药的R/R患者，实际上有较长一段时间临床上并没有有效的方案来应对，治疗方案参照一般R/R患者，只是二线及后线治疗中去除利妥昔单抗，更多的选择单药治疗。^{奥妥珠单抗上市后，作为新型抗CD20单抗，弥补了利妥昔单抗治疗耐药的患者治疗方案的不足，提供了新的治疗选择}。目前，R/R患者治疗指南中的推荐依然以化疗±抗CD20单抗为主，如R/R FL，可选择的二线及后线治疗方案包括R/G＋苯达莫司汀、R/G＋CHOP、R/G＋CVP、R²、R/G单药及苯达莫司汀单药、来那度胺单药以及PI3K抑制剂、大剂量化疗联合造血干细胞移植等。

医脉通：能否请您谈谈利妥昔单抗治疗耐药的机制是什么呢？同为抗CD20单抗，奥妥珠单抗为什么可以成为利妥昔单抗治疗耐药患者一个新的治疗选择呢？

宋玉琴教授：虽然同为抗CD20单抗，但奥妥珠单抗与利妥昔单抗的结构和功能均有所差异，利妥昔单抗是人鼠嵌合型Ⅰ型抗CD20单抗，奥妥珠单抗是糖基工程化修饰的人源化Ⅱ型抗CD20单抗。基础研究显示，利妥昔单抗主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖细胞毒作用（CDC）和直接诱导凋亡/抗肿瘤细胞增殖作用来发挥抗肿瘤作用，其中CDC是利妥昔单抗杀伤肿瘤细胞最主要机制。而奥妥珠单抗主要通过直接诱导细胞死亡和ADCC发挥抗肿瘤活性^[8-10]。

利妥昔单抗治疗耐药并不代表所有抗CD20单抗都会耐药，奥妥珠单抗与利妥昔单抗二者之间的差异使得奥妥珠单抗可以克服利妥昔单抗的耐药机制或应答不足。下面我们就利妥昔单抗治疗耐药的可能机制来一一阐述奥妥珠单抗的破解之道：

（1）CD20低表达或缺失可能是导致利妥昔单抗治疗耐药的原因。有研究发现，CD20抗原的表达水平与利妥昔单抗经由CDC介导的杀伤作用有关，但与由ADCC介导的杀伤作用无显著相关性（图1）^[11]。奥妥珠单抗主要通过ADCC发挥抗肿瘤活性，ADCC的作用较少受CD20浓度的影响，提示奥妥珠单抗可使CD20弱表达的患者获益^[12]。

图1 CD20表达与CDC、ADCC之间的关系

另外，利妥昔单抗属于Ⅰ型抗体，与CD20抗原结合后进入脂筏，导致靶点的内化和表面可识别靶点的减少；而奥妥珠单抗属于Ⅱ型单克隆抗CD20抗体，与CD20结合后不进入脂筏，不引起CD20内化和靶点的减少。

并且奥妥珠单抗与利妥昔单抗具有不同抗CD20抗体-抗原识别表位（图2）：¹⁷⁰ANPSEKNSP¹⁷⁸区，与利妥昔单抗的抗原识别表位¹⁶⁸EPANPS¹⁷³只有部分重叠。当利妥昔单抗最核心的抗原表位（171位的天冬氨酸[N]）发生突变时，利妥昔单抗的亲和力大幅下降，无法正常识别CD20抗原。而奥妥珠单抗的最核心抗原表位更靠近C端，因此部分利妥昔耐药/复发的患者仍然能从奥妥珠单抗的治疗中获益^[13]。

图2 抗CD20抗体-抗原识别表位

（2）由于利妥昔单抗单抗主要通过CDC发挥抗肿瘤作用，故CDC抵抗可导致利妥昔单抗治疗耐药。但奥妥珠单抗较少通过CDC发挥作用（图3），因此CDC抵抗不影响奥妥珠单抗活性作用^[14]。

图3 抗CD20抗体抗肿瘤作用机制

（3）肿瘤微环境的不利影响、利妥昔单抗相关的ADCC抵抗和抗凋亡机制的激活，均可导致利妥昔单抗治疗耐药。

奥妥珠单抗Fc段经糖基化修饰，增强其与免疫效应细胞的亲和力，ADCC作用、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、诱导直接细胞死亡作用均更强，此外，奥妥珠单抗诱导同型黏连和溶酶体介导的细胞死亡作用也更强。

由此，奥妥珠单抗基于其新机制、新特征，克服了利妥昔单抗产生耐药的相关因素（图4），为利妥昔单抗治疗耐药的R/R B细胞淋巴瘤患者带来新的临床选择^[15]。

图4 奥妥珠单抗克服利妥昔单抗治疗耐药的机制

医脉通：请您谈谈奥妥珠单抗治疗利妥昔单抗治疗耐药的R/R B细胞淋巴瘤患者的临床优势，以及对未来治疗的展望?

宋玉琴教授：既往研究中，已证实奥妥珠单抗治疗惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）具有临床获益。其中最著名的是全球多中心Ⅲ期临床试验GADOLIN研究，该研究纳入的是利妥昔单抗难治的iNHL患者，分别给予奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（GB）和苯达莫司汀单药治疗，结果显示，对于利妥昔单抗治疗耐药的iNHL患者，对比苯达莫司汀单药治疗，GB方案疗效显著，中位随访31.8个月时，GB方案降低了43%疾病进展或死亡的风险，中位无进展生存期（PFS）（25.8个月vs 14.1个月；HR=0.57，P＜0.001，图5）、总生存期（OS）显著延长（88.3个月 vs 65.6个月；HR=0.67，P=0.027，图6）^[16]。

图5 INV评估的PFS

图6 INV评估的OS

另外，II期GALEN研究显示，奥妥珠单抗联合来那度胺治疗R/R FL患者最佳应答率为84%；在IcICLLe扩展研究中，奥妥珠单抗联合伊布替尼治疗R/R CLL患者可以显著改善外周血和骨髓中CLL细胞的消耗；II期GAUGUIN研究显示，奥妥珠单抗单药在R/R MCL、DLBCL、FL患者中显示治疗应答^[17]。

奥妥珠单抗联合方案除在利妥昔单抗治疗耐药的R/R iNHL患者中具有显著临床获益，在复发/难治性侵袭性淋巴瘤中也进行了诸多探索，并表现出可观的疗效，如在一项II期研究中，奥妥珠单抗联合维奈克拉治疗早期R/R DLBCL患者ORR为38.1%^[18]；另一项临床II期单臂研究中，ViPOR方案（维奈托克、依鲁替尼、泼尼松、奥妥珠单抗、来那度胺）治疗复发/难治B细胞淋巴瘤患者（包括DLBCL、THRLBCL[富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤]、FL、高级别B、MZL）最佳ORR为71%，CR率为52%^[19]。

基于多项研究中奥妥珠单抗在利妥昔单抗治疗耐药及其他R/R B细胞淋巴瘤患者中显示出的临床优势，NCCN和CSCO指南等多项权威指南将奥妥珠单抗联合方案作为R/R FL、R/R MZL以及R/R CLL的优选治疗方案。

新药时代，患者的选择越来越多，但是抗CD20单抗仍然是B细胞淋巴瘤治疗的基石药物，兼具疗效和患者可及性。奥妥珠单抗从机制、疗效上都能有效克服利妥昔单抗治疗耐药的问题，在R/R B细胞淋巴瘤患者中具有临床优势。目前奥妥珠单抗是B细胞淋巴瘤研究热点，更多治疗方案正在探索中，包括奥妥珠单抗联合抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、来那度胺、BTK抑制剂等，有望成为R/R B细胞淋巴瘤的优选药物，为利妥昔单抗治疗耐药的R/R患者及更多R/R B细胞淋巴瘤患者带来有效的治疗选择。

宋玉琴教授

北京大学肿瘤医院

主任医师、教授、博士生导师

淋巴瘤科副主任，副院长

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤工作委员会秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会主任委员

中国人体健康促进会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国免疫学会血液免疫分会常务委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常务委员

专业从事淋巴瘤临床诊治、新药注册研究及转化研究

曾在北京大学医学部进行博士后基础研究工作、在美国进修淋巴瘤临床诊治。

先后承担国家自然科学基金青年基金和面上项目课题5项，科技部重大专项子课题、省级优秀中青年科学家基金及北京市自然基金课题等多项；发表SCI论文40余篇，主译学术专著3部。

参考文献

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