一文总结，AA淀粉样变肾病的表现、诊断和管理

血清淀粉样蛋白A（AA）淀粉样变，又称继发性淀粉样变，是慢性炎症的一致后果，由炎症性关节炎、周期性发热综合征和慢性感染疾病等因素引起。AA淀粉样变可导致多器官功能障碍，包括肾小球滤过率下降和出现蛋白尿。然而，近年来涌现了许多AA淀粉样相关研究，其诊断、管理和药物有了一定发展。

2022年6月24日，kidney medicine发表了一篇来自加拿大的综述，该综述通过一个病例总结、归纳了AA淀粉样变肾病的表现、诊断、管理以及最新的治疗方法。本文对其进行了编译，以飨读者。

病例简介

患者，女，58岁，有类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体阳性的类风湿关节炎病史40年，因进行性外周水肿，新发蛋白尿（1g/L，一年前为阴性）、肾功能异常（在4个月内，肌酐从0.89mg/d增加至1.36mg/dL，估算肾小球滤过率[eGFR]为43ml/min/1.73㎡）转诊至肾内科。检查后发现，患者没有血尿。

目前，患者正在使用硫唑嘌呤、羟氯喹以及阿达木单抗改善风湿的治疗方案，然而阿达木单抗并未缓解症状。此外，她还长期使用萘普生缓解关节疼痛，但剂量已在3个月前减少。患者血压正常，无静脉扩张、双下肢凹陷性水肿。患者具有类风湿性关节炎的特征，包括掌指关节半脱位和尺侧偏斜。

肾内科医师停用了萘普生，并发现患者肾小球肾炎相关病毒检测（包括乙型和丙型肝炎）、抗核抗体、血管炎检测结果均为阴性。C3和C4也在正常范围内。血清血白蛋白为2.5g/dL（正常：3.4~5.4g/dL）。糖化血红蛋白为6.1%，低密度脂蛋白为126.5mg/dL，高密度脂蛋白为75.4mg/dL。24h尿蛋白检测结果为3.7g。

患者接受了肾活检，发现肾小球系膜明显扩张，有均匀的嗜酸性物质（图1 A）。动脉呈类似嗜酸性物质扩张病灶，这些扩张区域已被染成红色和刚果红（图 1 B），偏振显示为苹果绿双折射（图 1 C）。18个肾小球中有4个整体硬化，轻度肾小管萎缩伴间质纤维化、轻度动脉硬化。电镜可见肾小球基底膜、系膜和小动脉呈现不规则的纤维扩张，直径约10nm，与淀粉样蛋白一致（图 1D。）因此，确诊为AA淀粉样变肾病。

图1 患者肾活检检测结果

由于患者所患疾病为AA淀粉样肾病，因此，肾内科医师与风湿免疫科医师会诊患者。除了少盐饮食外，患者接受了Tocilizumab（160mg，皮下注射，每周2次）治疗。在开始治疗前，患者血清肌酐峰值为1.57mg/dL，eGFR为36ml/min/1.73㎡。经胸超声心动图未见心脏淀粉样变。开始抗白细胞介素6（IL-6）治疗后的6个月的随访显示，肌酐水平降至1.15mg/dL，eGFR则提升为52 ml/min/1.73㎡，24h蛋白尿减少为1.91g，血清C反应蛋白从诊断时的15mg/L下降为＜5mg/L。

什么是AA淀粉样变肾病？

1.历史与患病率

AA淀粉样变可以追溯至1800年，医师从慢性感染患者尸体解剖中发现了非典型蛋白质病变。20世纪60年代，医学领域才提出了继发性淀粉样病变的概念，并最终测序为AA蛋白。
目前，AA淀粉样病变的患病率或发病率较难以统计，因为不是每位患者都进行了组织诊断。通常认为，AA淀粉样变在40岁患者最为常见，而最近的研究却发现60岁以上人群AA淀粉样变的患病率最高。

2.病理机制

多种情况与AA淀粉样病变相关，如慢性炎性关节病、慢性感染、周期性发热综合征、炎症性肠炎和血管炎。然而，随着时间的推移感染和AA淀粉样病变的关系却出现了变化。在一项关于感染和AA淀粉样病变的系统性综述中，AA淀粉样病变/感染的比例从2000年前的50%下降至2000年后的20%。这可能反映了慢性感染治疗的变化，在发达国家，患者更易早发现、早治疗，且有更好的治疗手段，导致继发于感染的AA淀粉样病变发病率减少。

3.临床表现

系统性AA淀粉样变会累及多器官，肾脏、肝脏、心脏、胃肠道、周围神经、肺、皮肤和软组织都有可能受到影响。表现因具体累及器官而异。然而，最近的研究表明，AA淀粉样变更易影响肾脏，诊断活检的最佳目标似乎是肾脏、直肠和腹部脂肪。

对AA淀粉样病变肾病而言，蛋白尿是最常见的初始症状。在一项研究中，374例AA淀粉样病变肾病患者的中位蛋白尿3.9g/d，且97%的患者蛋白尿水平＞500mg/d。在肾活检中，有些患者还可能有系膜增生、肾小球肾炎、膜性肾病、基底膜变薄和间质性肾炎。有趣的是，新月体肾炎也有报道，但似乎更罕见。

AA淀粉样变肾病的诊断

在患者有潜在慢性炎症条件下，任何新发蛋白尿并伴有肾功能下降的患者都应该怀疑为AA淀粉样变肾病。有些学者认为，若风湿病患者存在蛋白尿，且水平＞500mg/d，则也应该接受肾活检。这是由于血清AA水平与AA淀粉样变的严重程度相关，但并不会完全反映AA淀粉样变的严重程度。风湿症患者的血清AA水平升高，但并不意味着患者出现蛋白尿，相反，患者应接受肾活检才能确诊是否为AA淀粉样变肾病。然而，在临床工作中，血清AA水平的相关检测并不普及，限制了检测或监测。

值得注意的是，肾活检是AA淀粉样变肾病诊断的金标准。病理上，淀粉样蛋白是一种无定形的细胞外物质，轻度嗜酸性，通常与刚果红有较强亲和力。不过，肾活检结果可能因组织学处理的技术而略有不同。在光学显微镜下，淀粉样沉积是相同的，较难区分蛋白亚型。此外，刚果红也可能出现假阳性，因此最好通过偏振光确认结果，识别绿色双折射。Gilbertson等人发现，除了免疫荧光可以鉴定特异性淀粉样蛋白外，串联质谱法也可以鉴定。与单纯免疫荧光法相比，阳性率增加了18%。有学者认为质谱法是测定AA淀粉样蛋白沉积的首选方法。

AA淀粉样变肾病的治疗与管理

AA淀粉样变肾病的治疗首先需要抑制全身炎症，以及治疗蛋白尿。虽然缺乏正式研究，但是治疗蛋白尿或应该包括肾血管紧张素醛固酮系统抑制剂和钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。此外，如果患者蛋白尿水平较高，可能还需要处理高脂血症和水肿。针对降低炎症的方案，则需根据患者基础疾病个体化设置。

1.类风湿关节炎

如果患者是因为类风湿关节炎引起的AA淀粉样变肾病，则可选用环磷酰胺联合泼尼松龙。然而，近年来许多证据表明依那西普在延缓eGFR降低和减少蛋白尿的方面要优于环磷酰胺，因此有些学者认为依那西普也可用于AA淀粉样变肾病。除此以外，英夫利昔和阿达木单抗也可用于类风湿关节炎引起的AA淀粉样变肾病。还有一些长期随访的研究发现，抗肿瘤坏死因子，在炎症性肠病和其他炎症性关节炎患者中也有较好疗效。

2.家族性地中海热

秋水仙碱可以作为继发于家族性地中海热（FMF）AA淀粉样变肾病的主要治疗方式。秋水仙碱可以抑制中性粒细胞的产生，从而抑制IL-1和IL-8，此外，它还能降低TNF的水平。秋水仙碱的治疗能力与其剂量密切相关。在一项研究中，秋水仙碱剂量＞1.5mg/d，那么它能使患者的血清肌酐水平＜1.5mg/dL。

3.新兴治疗方法

Tocilizumab是一种重组单克隆抗体，通过靶向阻断IL-6信号转导可以降低IL-6水平。有研究发现，Tocilizumab可以治疗AA淀粉样变肾病，其目标是减少蛋白尿和稳定肾功能。有许多案例表明Tocilizumab可降低血清AA水平，改善蛋白尿以及eGFR，尤其是在炎性关节炎相关的AA淀粉样变肾病。在前文提及的病例中，患者接受了Tocilizumab的治疗，并快速控制了炎症。

参考文献：1. Gurung R, Li T. Renal Amyloidosis: Presentation, Diagnosis, and Management. Am J Med. 2022 Apr;135 Suppl 1: S38-S43.