白癜风治疗新突破——靶向抗氧化治疗│最新综述

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白癜风是最常见的皮肤脱色性疾病，以皮肤或粘膜脱色为特征，发病率在0.5%-2.0%，因影响患者外观，易引发精神疾病，且具有病程长，易复发，治疗困难等特点。针对于白癜风发病机制，已出现了一些针对免疫相关途径的新型靶向药物。近年来，随着对白癜风发病机制中氧化应激的深入研究，发现了一些与氧化应激有关的关键分子和调节信号通路。为此，研究者回顾了目前临床或潜在研究中的抗氧化剂及其抗氧化相关信号通路，为白癜风的治疗提供一个新的方向。

氧化应激与白癜风

氧化应激是指人体受到各种有害因素刺激，且氧化程度超过人体清除能力时，导致体内产生过多的高活性分子如活性氧（ROS）的一种状态，表现为氧化系统和抗氧化系统不平衡，会导致组织损伤。已知，皮肤是与环境接触的最大器官，在紫外线照射或炎症后合成黑色素的过程中，黑色素细胞可能会产生过多的ROS，而ROS会攻击黑色素细胞，干扰其正常的增殖、代谢和分化，诱导免疫反应并引起细胞凋亡，导致局部或全身皮肤色素脱失，导致白癜风。随着研究深入，发现了众多参与白癜风发病机制的抗氧化应激信号通路（图1）。由此衍生出了众多新型靶向抗氧化剂，以降低白癜风患者的氧化应激水平，为白癜风的治疗提供了更广泛的方法（表1）。

图1 参与白癜风氧化应激的信号通路

表1 抗氧化剂及其与白癜风有关的靶向信号通路

靶向Nrf2/ARE通路的抗氧化疗法

Nrf2/ARE信号通路是近期研究发现的重要抗氧化通路，它在保护黑色素细胞免受抗氧化应激方面发挥重要作用。Nrf2与ARE结合能够启动下游抗氧化蛋白的表达，保护细胞免受氧化损伤。Nrf2/ARE轴还可以调节抗炎基因的表达，抑制炎症的发展。许多靶向NRF2/ARE途径的抗氧化剂已被发现，如辛伐他汀、阿司匹林、银杏叶提取物（EGb761）、黄连素、黄芩素、人参皂苷Rk1、肉桂醛和afamelanotide。

靶向PI3K/Akt通路的抗氧化疗法

PI3K/Akt信号通路在细胞增殖、分化、代谢和凋亡中发挥着重要作用，该通路可以通过调节抗氧化酶或Bcl-2蛋白的表达，来抑制氧化应激诱导的黑色素细胞凋亡，维持黑色素细胞数量。已有研究表明，槲皮素、京尼平苷、8-甲氧基补骨脂素、查耳酮等抗氧化剂可通过调节PI3K/Akt信号通路，抑制氧化应激诱导的黑素细胞凋亡。

靶向Wnt/β-catenin通路的抗氧化疗法

Wnt/β-catenin信号通路能激活细胞核内靶基因的表达，控制细胞增殖、分化和凋亡，其中，Wnt 信号在黑素细胞干细胞的分化中起关键作用。此外，Wnt/β-catenin通路还能减少白癜风患者的上皮细胞中钙粘附素的表达，降低黑色素细胞的粘附力。这些发现表明，刺激Wnt信号通路可能是白癜风的辅助治疗。目前，临床可用的靶向Wnt信号通路的抗氧化剂为维生素D，其他处于研究阶段的药物有Wnt受体诱导剂（SKL2001）、H2、脂肪组织细胞外部分（AT-Ex）。

靶向芳香烃受体（AhR）通路的抗氧化疗法

AhR是一种配体激活的转录因子，参与修复线粒体氧化损伤，在线粒体氧化损伤介导的细胞凋亡中起着重要的调节作用。既往研究表明，人类黑色素细胞中存在功能性AhR信号通路，且白癜风患者皮损中AhR的内源性配体明显减少，以及AhR下游抗氧化分子的表达水平明显降低。针对该靶点的潜在治疗药物为AhR激动剂，如tapinarof、异补骨脂素、去甲异波尔定和肉桂醛，对白癜风可能会一定的有治疗作用。

靶向p38 MAPK通路的抗氧化疗法

p38 MAPK通路是一条重要的氧化应激信号传导通路，可以增加MITF转录因子的表达，从而增加黑色素的产生。

抗氧化剂如表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、氟甲喹、桑橙素、米诺环素等可以通过调节p38 MAPK通路，增加黑色素的产生。其他p38 MAPK激动剂，包括补骨脂素衍生物-MPFC、黄芩素、西那林、葛缕子片、1,5-二咖啡酰奎宁酸、谷胱甘肽、芹菜素和3,5-二咖啡酰奎宁甲酯，也可作为新的靶点化合物，仍需进一步研究 。

结论与展望

氧化应激参与了白癜风的发生和发展。目前传统抗氧化剂如假单胞菌素、维生素E、辅酶Q 等，治疗白癜风虽有一定的疗效，但作用有限，靶向性不强。随着对白癜风氧化应激机制的深入研究，越来越多新型靶向抗氧化剂不断面世，这将为白癜风的治疗提供一个突破口，并为患者带来更多治疗选择。

参考文献：

Zhang J, Hu W, Wang P, et al. Research Progress on Targeted Antioxidant Therapy and Vitiligo. Oxidative Medicine and Cellular Longevity[J]. 2022 ;2022:1821780. DOI: 10.1155/2022/1821780. PMID: 35320978; PMCID: PMC8938057.