Dr. Live | 王峰教授：TKI 增敏131Ｉ治疗，对抗甲状腺癌骨转移显奇效，有望用于分化型甲状腺癌

编辑：小园XY

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转移性放射性碘抵抗分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）最常发生转移的部位为肺部和骨骼，骨转移严重影响患者生活质量，目前亟需有效的治疗方案。近日，南京市第一医院王峰教授团队在ENDOCRINE杂志发表了一项研究，探索了阿帕替尼联合131Ｉ治疗5例转移性分化型甲状腺癌患者的疗效^[1]。结果显示，联合治疗在骨转移患者中“显奇效”，其中1例患者骨转移病灶达到完全缓解。为此，医脉通特邀王峰教授和施良博士为我们分享了这项研究开展的背景、主要结果及未来方向。

专家简介

王峰 教授

南京医科大学影像学院核医学系主任 医学博士 硕士/博士研究生导师

南京市第一医院核医学科主任

2019国际放射性药物和治疗大会主席

世界放射性药物和靶向治疗学会常委（WARMTH Board Member)

中华医学会核医学分会放药学组副组长

江苏医学会核医学分会主委

江苏医师协会核医学分会副会长

中国健康医促会神经内分泌肿瘤学会青委副主委

CSCO核医学专业委员会副主委

医脉通：甲状腺癌是人体内分泌肿瘤中发病率最高的肿瘤，发病率有逐年上升的趋势，其中90%的病理类型为分化型甲状腺癌，您能否谈下分化型甲状腺癌复发后的治疗现状和目前面临的问题或困境？

王峰教授：甲状腺癌在所有内分泌肿瘤中发病率最高。目前来说，从全球范围看，甲状腺癌发病率排名第六。根据《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》，甲状腺癌的发病率呈持续上升趋势，2019 年已跃居女性恶性肿瘤第 4 位。

甲状腺癌主要分为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌（其中一个特殊的类型为嗜酸细胞癌）、甲状腺髓样癌以及甲状腺未分化癌。约95%的甲状腺癌为分化型甲状腺癌（包括乳头状癌和滤泡癌）。随着诊断手段的提高，甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌的检出也在不断增加。

大部分甲状腺癌特别是乳头状癌的预后良好，但甲状腺癌在年轻人（特别是青少年）、老年人（尤其是55岁以上老年人）中的预后可能较差，值得临床医生关注。对于年轻人特别是青少年来说，一旦发生淋巴结转移或者远处转移，生存时间会减少。老年人特别是老年男性患者未分化或低分化状态明显增加，肿瘤侵袭性会更高。
甲状腺髓样癌起源于甲状腺C细胞，广义上属于神经内分泌肿瘤，其肿瘤标志物包括降钙素、CEA。早期甲状腺髓样癌起病隐袭，转移非常隐袭，表现为降钙素和CEA的升高，但有时很难定位到病灶，给治疗会带来困难。

分化型甲状腺癌的预后良好（20年生存率）。但约有10%~15%患者经过多次治疗会逐渐进展为碘（Ｉ）难治性分化型甲状腺癌。其实我认为，“碘难治”只是一种现象，我们更想探寻的是碘难治性分化型甲状腺癌的分子机制。在131Ｉ治疗之前，我们试图从微观水平进行分层，希望能筛选出碘治疗不敏感、或者碘治疗无效的患者。

甲状腺癌最基本的疗法是手术治疗，但未分化型甲状腺癌不建议手术，当然也会根据MDT讨论情况来决定是否进行手术。分化型甲状腺癌手术治疗后的一线治疗方案是131Ｉ治疗，而髓样癌和未分化癌不考虑进行131Ｉ治疗。此外，左甲状腺素钠片是替代内分泌疗法，是一种基础的治疗方案，所有患者都可能会接受内分泌治疗。

此外，近十年来，在林岩松主委、陈立波主任、高明教授的带领下，甲状腺癌的靶向治疗，例如抗血管生成药物已在甲状腺癌治疗领域占有一席之地。目前，抗血管小分子多靶点激酶抑制剂在未分化癌和碘难治性甲状腺癌患者中具有较好的疗效，国内外都有相应的文章发表。但是目前，131Ｉ治疗和TKI治疗如何选择，治疗顺序如何，是否需要联合治疗，都是亟需解决的问题，目前国内外还没有研究涉及。

机缘巧合，我们团队开展了这方面的研究，研究结果发表在欧洲核医学和分子影像杂志子刊ENDOCRINE杂志，得到了国际同行的广泛关注。我们将进一步推进分化型甲状腺癌、特别是碘难治性甲状腺癌或转移性高危甲状腺癌的治疗。

医脉通：您牵头开展的这项研究探索了阿帕替尼联合放射性碘治疗转移性分化型甲状腺癌在5例患者中的疗效。请您谈下为何会采用首先进行靶向治疗再进行放射性碘治疗的治疗模式？以及这项研究的主要疗效和安全性、研究的亮点？

王峰教授：这项研究中的5例患者是多发性远处转移性甲状腺癌。患者主要表现为骨骼转移，恶性程度较高。

第一方面，131Ｉ治疗之前的停药可能会促进肿瘤进展。高危分化型甲状腺癌接受131Ｉ治疗之前要停用左甲状腺素钠片，停用之后促甲状腺激素（TSH）可能升高，肿瘤有转移风险。第二，国家有明文规定，对于进行碘治疗患者，需要提早预约病房，此时患者病情也可能会逐渐进展。

相关临床实验显示，靶向治疗在碘难治性分化型甲状腺有一定疗效。基于患者的身体状况，我们考虑先进行靶向治疗。在我们中心，会常规进行新生血管成像检查和甲状腺癌标本检测，大部分患者手术之后会检测VEGFR和整合素表达水平，若VEGFR和整合素水平升高，会为TKI治疗提供依据。

第二个方面，我们中心很早就开始进行TKI的相关研究。我们发现，肿瘤组织的血管杂乱无章，使用抗血管生成药物之后，可以使血管恢复正常，再使用131Ｉ治疗，或可增加131Ｉ的摄取，这是该研究的理念之一。

第三方面，TKI治疗之后，钠/碘共同转运体（NIS）基因表达（与碘摄取与否及摄取强度相关）的上调可能会发挥一定增敏作用，因而增强碘治疗疗效。
施良博士：研究纳入5例晚期分化型甲状腺癌患者，这5例患者的共同特点：都存在远处转移，最远端已到达股骨，其中1例患者入院时，已出现明显的病理性骨折现象，如果不及时给予治疗，肿瘤细胞会继续播散，生活质量将会非常差（病理性骨折患者的生存质量非常差）。在这种的情况下，我们给予患者阿帕替尼联合131Ｉ治疗，在核医学领域以及国内外治疗领域，这种治疗模式是非常领先的治疗理念。

在治疗之前，首先完善了一些重要检查，包括肿瘤标志物TG水平。一般情况下，TG＞2提示有可能存在转移，而这些患者的TG水平非常高，最高的1例患者达到了7万以上，这提示肿瘤负荷非常大。第二，我们采用核医学FDG-PET/CT进行全身性的系统评估并发现，这些患者的远处转移病灶出现FDG的明显浓聚。第三，我们完善了RGD新生血管靶向的PET/CT检查，我们发现，这些病灶也浓聚RGD。RGD是靶向新生血管的aVFβ3受体显像，如果出现浓聚，或者出现摄取，提示患者或可接受潜在靶向治疗，或者提示患者是靶向治疗的获益人群。

基于以上三个检查，王峰教授团队给予患者规范性的治疗：阿帕替尼500mg/每日，规范治疗3~6个月之后停药——停用左甲状腺素钠片，之后患者出现TSH增高的现象。在停药之前，通过FDG-PET/CT复查发现，这些患者FDG摄取（即肿瘤增殖）明显减少，因此才允许停药，而且在停药阶段，患者的病情也可控。

停药之后，根据患者病史，我们给予患者1-4周期131Ｉ联合阿帕替尼的治疗，研究取得了非常好的治疗效果，最好的结果体现在骨转移。既往治疗经验显示，经过131Ｉ治疗，转移患者骨病灶通常可控，但会长期持续存在，出现明显缩瘤的情况比较少，而我们这项研究中，在接受治疗的这5例患者都显示出明显缩瘤，有1例患者的局部病灶达到完全缓解（CR），这可以说是医学史上的“奇迹”。外科医生也认为，研究结果达到了可手术切除的CR结果。我们也感到非常惊喜，也期待未来能在更多人群中推广，以使更多晚期分化型甲状腺癌患者获益。

医脉通：基于这项研究的良好结果，您是否能谈下该联合方案未来的探索方向或研究计划？

王峰教授：第一，从机制方面来说，我们会从细胞或者动物水平验证两者的协同效应，比如说TKI药物包括阿帕替尼、安罗替尼等小分子药物与131Ｉ治疗的协同作用。第二，我们会进一步加强多中心的研究，在CSCO倡导下，我们会联合甲乳外科、核医学科、肿瘤科进行进一步的探索。碘难治性分化型甲状腺通过分子影像确定为转移性高危分化型甲状腺癌，并有可能对131I治疗不敏感，下一步计划我们会优先纳入这部分患者，并将研究分为三组，第一组是新辅助靶向治疗序贯131Ｉ治疗，第二组常规进行131Ｉ治疗，第三组患者仅接受靶向治疗，后续会继续观察这三种治疗方案的疗效，研究终点设定为无进展生存期（PFS）。

我们也将根据RESIST1.1标准进一步探索联合方案的疗效。同时，我们也会进一步探索碘难治性分化型甲状腺癌的分子机制和分子标志物。因为碘难治性分化型甲状腺癌患者后期的血清甲状腺球蛋白（Tg）和抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平的升高不明显，还有患者基线时TG和TGAB水平较低，我们还要继续寻找新的标志物，包括血液和肿瘤细胞表达的标志物，此外，分子影像结果是否能成为疗效评价的标志物仍需探索。未来，还是希望更多高危甲状腺癌能够获益于生物标志物指导的治疗。

医脉通：10%~20%分化型甲状腺癌患者会发生远处转移，肺、骨骼为最常见部位。您刚才也提到了联合治疗对骨转移特别有效，结合您丰富的临床经验谈下，应如何为肺转移、骨转移患者选择“最优”的治疗方案？

王峰教授：首先，甲状腺癌最常见的转移部位是肺部和骨骼，目前来说，靶向药物在肺转移患者中的疗效较好，但靶向药物在骨骼转移病灶的疗效受到一些因素的影响。而在我们团队开展的这项研究中，联合治疗对抗骨骼转移疗效非常好；第二，目前来说，对于骨骼转移，我们有了新的治疗思路：骨骼可比喻为土壤，肿瘤细胞是种子，TKI类药物或可改变土壤的酸碱度，太酸或太碱，肿瘤细胞就无法生长。对抗骨骼转移，核医学有非常好的手段；TKI类药物有可能会改变微环境，而对肺部转移病灶效果较好。如果TKI能进一步联合核素治疗，未来在骨骼转移领域，将会发挥更大的优势。

骨骼转移都是溶骨性病变，会引起压缩性骨折，生活质量会很差。在我们的研究中，所有患者的随访时间均为两年以上，结果显示，联合方案疗效非常好。我们会进一步探寻关于骨骼转移的上游或下游信号通路，包括NF-κB等，并希望通过联合核素治疗共同调控肿瘤微环境，来治疗骨骼转移和肺转移。基于患者获益的原则，我们将与更多学科讨论，继续帮助甲状腺癌患者取得更多获益。

参考文献：

Shi L, You Q, Wang J, et al. Antitumour effects of apatinib in progressive, metastatic differentiated thyroid cancer (DTC). Endocrine. 2022 Jun 29. doi: 10.1007/s12020-022-03113-9. Epub ahead of print. PMID: 35767182.