李志铭教授：独特机制，广阔前景，塞利尼索为淋巴瘤患者带来福音！

淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的总称，是中国常见的恶性肿瘤之一。近年来，不断涌现出的各类新药，改变着淋巴瘤的诊疗格局。2021年版CSCO淋巴瘤指南将塞利尼索（商品名：希维奥^®）纳入推荐，为淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。塞利尼索目前在美国FDA已获批复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）和复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）适应证。在国内，塞利尼索也于2021年12月被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的RRMM，有望惠及更多中国患者。医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心李志铭教授接受采访，分享淋巴瘤诊疗现状与塞利尼索临床应用经验。

李志铭 教授

中山大学肿瘤防治中心 教授，主任医师，博士生导师

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委

广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

医脉通：作为在淋巴瘤领域深耕多年的专家，能否请您结合临床经验简要介绍一下淋巴瘤的诊疗现状，其中惰性淋巴瘤的临床诊疗有哪些难点？

李志铭教授：淋巴瘤在中国以及全世界范围内，都是常见的恶性肿瘤之一，它的病理类型复杂，异质性强，不同类型的淋巴瘤治疗原则各有不同。淋巴瘤往往需要综合的治疗，通常以内科的治疗为主，治疗手段主要包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等，另外还包括放疗、手术等多学科疗法。近年来，随着人类对淋巴瘤本质认识的不断深入，淋巴瘤在诊断和治疗等方面出现了很多新的研究结果，患者生存得到了显著的改善。在过去的十几年中，中国抗淋巴瘤新药的临床研究取得了长足发展，逐渐走向国际。中国自主研发的新药，使用中国的临床研究数据在美国获批上市，取得了开创性的进步，目前中国淋巴瘤患者有越来越多的治疗选择。

惰性淋巴瘤是一类临床进展相对缓慢的非霍奇金淋巴瘤（NHL），虽然这类疾病通常进展缓慢，但容易反复复发，严重影响患者的生活质量，所以患者往往需要长期治疗和全程管理，避免过度的诊断或治疗。近年来，惰性淋巴瘤在中国的发病率逐年增加，随着对其发病机制的研究进一步深入，治疗药物和方案也层出不穷，靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等疗法迅速发展，在惰性淋巴瘤治疗中的临床地位越来越重要。

医脉通：目前，首款选择性核输出抑制剂（SINE）塞利尼索已经在中国上市，为中国肿瘤患者带来了新的选择。能否请您谈谈塞利尼索在惰性淋巴瘤的治疗中具有哪些优势？能够为患者带来哪些临床获益？

李志铭教授：塞利尼索作为全球首个口服型SINE，通过抑制核输出蛋白1（XPO1），促进多种抑癌蛋白（TSPs）留在核内并且再激活，从而发挥抗肿瘤作用；此外还可以降低胞浆内致癌蛋白水平（包括c-Myc，BCL-xL等），并激活糖皮质激素受体（GR）的通路，恢复激素的敏感性，从而达到治疗淋巴瘤的作用。

塞利尼索通过口服给药，相比于针剂更便利、治疗依从性更高，而且具有良好的疗效和安全性，目前已经被多项临床研究证实。另外，塞利尼索除了单药治疗外，还可以与多种药物，包括化疗药物、靶向药物以及免疫疗法联合，有非常广阔的临床应用空间。塞利尼索已经在国际上开展多项临床研究，不仅包括血液肿瘤领域，还包括实体肿瘤领域。随着研究的不断深入，塞利尼索有望进一步扩大适应证范围，使更多患者获益。

医脉通：塞利尼索在惰性淋巴瘤领域开展了多项临床试验，能否请您简单介绍一下塞利尼索在惰性淋巴瘤领域的研究进展？

李志铭教授：由于塞利尼索的作用机制非常独特，并非只针对某个特定的癌基因或者抑癌基因，所以它的作用比较广泛。因此，除了目前已获批的适应证外，塞利尼索在淋巴瘤的各种亚型，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）中开展了多项临床研究。

一项纳入了CLL、MCL、FL患者的I期临床研究（NCT01607892）¹结果显示，剂量为30-50mg/m²的塞利尼索能够有效降低惰性淋巴瘤患者的肿瘤负荷，且肿瘤体积缩小＞50%。虽然惰性淋巴瘤患者通常对化疗并不敏感，但是塞利尼索仍然显示出了良好的疗效。在安全性方面，不良事件（AE）多为1级或2级，通过支持治疗或剂量调整就可以做到有效管理，并且无累积性毒性，长期使用可耐受。

另一个I期研究（NCT02303392）²评估了塞利尼索（40mg qw）联合伊布替尼（420mg/d）方案治疗CLL和NHL患者（n=33）的疗效与安全性。研究结果显示：在所有入组患者中，81%的患者获得了疾病控制，其中总缓解率（ORR）为33%。CLL患者的ORR为43%，完全缓解（CR）率为12%。中位随访5.3个月后，CLL患者的中位无进展生存期（PFS）可以达到8.9个月，中位总生存期（OS）未达到；NHL患者的中位PFS为2.7个月，中位OS为5.4个月。常见的不良反应为恶心、呕吐、疲乏，大部分为1/2级。塞利尼索与伊布替尼的联合治疗方案，在多线治疗的高危CLL、NHL患者中耐受性良好，且显示出疗效。

另外，在新诊断以及复发/难治性惰性B细胞淋巴瘤患者中，一项Ib/II期研究（NCT03147885）评估了使用塞利尼索联合R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案作为一线诱导治疗，再使用塞利尼索进行维持治疗1年的方案的疗效与安全性，该研究正在开展中，值得期待。

医脉通：塞利尼索在惰性淋巴瘤的相关研究中展现出了良好的疗效与安全性，能否请您谈谈您的临床用药经验与体会？您对于塞利尼索在淋巴瘤中的应用前景有哪些展望？

李志铭教授：此外，对于难治性淋巴瘤患者如双打击或三打击、TP53突变、EB病毒阳性等患者来说，使用临床常用的治疗方案收效甚微。而塞利尼索则显示出它独特的优势，在某些患者中表现出惊人的效果。当然还需要通过更多的临床研究，如头对头研究等，进一步验证。

目前淋巴瘤患者，尤其是复发/难治性淋巴瘤患者仍然存在很多尚未满足的临床需求，塞利尼索由于其无法取代的独特的作用机制，具有广阔的应用前景。塞利尼索正在中国开展一项针对R/R DLBCL患者的II期研究——SEARCH研究，有望在未来获批淋巴瘤适应证，惠及更多中国患者。

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

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参考文献

[1] Kuruvilla, et al. Blood. 2017; Jun 15;129(24):3175-3183.

[2] Deborah M. Stephens, et al.Blood2019;134(Supplement_1):4310.